背景介绍

2026年2月25日，伊利诺伊大学芝加哥分校、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心等机构的研究人员合作，在《Nature》发表了题为“Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer’s disease”的研究论文。该研究利用先进的单细胞多组学测序技术，分析了从年轻成人到AD患者，再到拥有卓越记忆力的“超级老人”的35万个细胞核。研究不仅终结了“人类是否存在成人神经发生”的争议，更绘制了一幅宏大的分子图谱，揭示了认知韧性背后的表观遗传密码。

研究背景

困扰领域的两大核心谜题

海马体作为记忆与学习的核心中枢，其神经发生（神经干细胞生成新神经元）的命运一直是领域焦点，但两大谜题长期悬而未决：

1、成年人类海马神经发生是否存在？

2、神经发生如何影响衰老与AD？

为破解这些谜题，研究团队选取5个关键队列：认知完好的年轻人（YA）、认知正常的老年人（HA）、临床前期AD患者（PCI）、AD患者，以及“超级老人”（SA），通过单核RNA测序（snRNA-seq）和单核转座酶可及染色质测序（snATAC-seq），从转录组和表观组层面解析神经发生的分子机制。

核心突破

颠覆性发现改写神经科学认知

1、成年人类海马存在完整神经发生轨迹

研究通过多组学首次证实，成年人类海马齿状回存在从神经干细胞（NSCs）→神经母细胞→未成熟神经元→成熟颗粒神经元的完整发育轨迹。

单细胞转录组分析显示，神经干细胞表达高水平干细胞标志物，神经母细胞富集轴突、树突发育相关通路，未成熟神经元则聚焦突触功能与可塑性；而snATAC-seq进一步验证，神经干细胞中多能性相关区域染色质高度开放，神经元成熟标志物的染色质开放水平随分化逐步升高，完美复刻了神经发生的表观遗传调控规律。这一发现直接终结了长期争议，为人类神经再生研究奠定基础。

Fig 1 人类成年海马体神经发生轨迹编辑

Fig 2 成人人类大脑神经发生的分子网络编辑

2、AD的早期预警信号：染色质可及性先于基因表达改变

研究发现，神经发生失调的核心驱动因素是染色质可及性变化，且这一改变早于基因表达差异，成为AD早期诊断与干预的全新靶点：

AD患者中神经干细胞数量异常增加，但神经母细胞和未成熟神经元数量显著减少，形成“干细胞堆积、成熟受阻”的异常状态

在PCI期，基因表达（DEGs）的变化微乎其微，但神经发生相关细胞的染色质开放性（DARs）已经发生了显著改变（关闭）

锌指转录因子家族和RFX家族基序的染色质可及性变化，是调控这一过程的关键，为AD的早期诊断和干预提供了全新靶点

Fig 3 年龄和认知诊断的差异性表达与开放染色质编辑

3、调控网络错乱：AD神经发生“受阻”的关键机制

利用SCENIC+算法，研究团队构建了不同状态下的增强子驱动的调控网络（eRegulons）。在AD中，驱动神经发生的正常转录因子网络（如ZNF98,RORB）活性减弱，而异常的激活因子（如RXRG,RARG）出现。PCI阶段展现出一种过渡状态，NSC中的阻遏蛋白（如SOX6,PAX6）表达上调，阻碍了分化进程。调控网络的错乱，解释了为何AD大脑中的神经干细胞虽然数量众多，却陷入了发育的死胡同。

Fig 4 衰老和认知衰退中的基因调控网络编辑

4、超级老人的“抗衰密码”：独特的神经发生韧性特征

“超级老人”之所以能抵御衰老和AD带来的认知衰退，核心在于其神经发生存在独特的“韧性特征”：

超级老人海马体中未成熟神经元数量是AD患者的2倍以上，神经母细胞数量也显著更多

SA的神经前体细胞维持了高水平的线粒体功能、突触传递相关基因表达，其染色质状态有效抵抗了衰老带来的“关闭”效应

超级老人拥有专属的增强子驱动调控网络（eRegulons），如未成熟神经元中的PROX1激活因子，神经干细胞中的ZNF423、ZIC1等，这些因子可能是维持认知韧性的关键分子。

Fig 5 神经发生的韧性特征编辑

5、关键机制：细胞间通讯决定“成功衰老”与否

神经发生不是孤立的。研究分析了微环境中的星形胶质细胞和CA1神经元。研究还揭示，海马体认知功能的维持不仅依赖神经发生，还与细胞间的协同作用密切相关：正常衰老的核心特征是CA1神经元中神经传递、突触可塑性相关基因高表达，星形胶质细胞中FOS-JUN家族基序染色质可及性维持稳定；而认知衰退（PCI、AD）的关键在于，CA1神经元与星形胶质细胞、神经发生细胞之间的谷氨酸能通路、突触粘附通路（如NRXN1-NLGN）通讯减弱，导致神经网络功能紊乱。这一发现表明，认知衰老并非单一细胞类型的功能衰退，而是整个海马体微环境的协同失调，为多靶点干预提供了新思路。

Fig 6 正常与病理衰老状态下的海马网络编辑

研究意义

为神经科学研究开辟全新方向

这项研究通过多组学技术与梯度队列设计，不仅终结了成年人类海马神经发生的长期争议，更构建了神经发生在衰老、AD进程中的分子调控图谱，其意义深远：

01、基础研究层面

明确了人类海马神经发生的完整轨迹与调控网络，为神经再生机制研究提供了全新的理论框架

02、临床转化层面

发现了AD早期诊断的潜在分子标志物与精准干预靶点，打破了传统AD治疗聚焦β-淀粉样蛋白清除的单一思路

03、抗衰老层面

解锁了超级老人的认知韧性密码，为开发延缓认知衰退、维持大脑健康的干预策略提供了直接参考

拜谱小结

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参考文献

Disouky A, et al. Human hippocampal neurogenesis in adulthood, ageing and Alzheimer's disease. Nature. 2026 Feb 25. doi: 10.1038/s41586-026-10169-4.