裸鼹鼠（Heterocephalus glaber）是一种非常长寿的啮齿动物，最长寿命约为37年——比体型相近的近亲物种长约一个数量级！尽管其超长的寿命被认为是影响不同生物过程的适应组合的结果，但保护裸鼹鼠免受基因组不稳定（衰老的主要标志）的分子机制仍不清楚。

2025年10月9日，同济大学生命科学与技术学院毛志勇/蒋颖团队在Science上发表了题为“A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging”的研究文章，揭开了裸鼹鼠长寿的终极秘密。环鸟苷-磷酸腺苷-磷酸合酶（cGAS）在同源重组（HR）修复中具有负调节功能，而在啮齿动物裸鼹鼠中，该功能通过其自身cGAS的四个特定氨基酸残基改变得以逆转。这种改变使裸鼹鼠的cGAS具备更强的基因组稳定能力，能抵消细胞与器官衰老，进而延长其寿命并提升健康寿命。

裸鼹鼠cGAS功能逆转

与人和小鼠存在本质差异

与人和小鼠cGAS相比，裸鼹鼠cGAS在DNA损伤反应中发挥作用（图1A-D）。免疫染色实验显示，裸鼹鼠cGAS过表达加速了RAD51的募集，RAD51是参与HR修复的关键重组酶（图1E-F）。彗星测定证实，裸鼹鼠cGAS增强了基因组稳定性，敲除cGAS则破坏了基因组的稳定性（图1G-H），这表明裸鼹鼠cGAS促进HR修复以稳定基因组。

图1 裸鼹鼠cGAS促进HR修复以稳定基因组

蛋白序列关键发现

四个氨基酸改变，逆转cGAS功能

通过融合裸鼹鼠和人N和C末端产生的嵌合体，发现裸鼹鼠C末端负责其对HR的刺激作用（图2A-B）。随后，将C端结构域划分为三个子结构域，修复效率分析表明，裸鼹鼠-C3结构域（444–554）增强了HR修复（图2C-D）。进一步鉴定了四个突变，S463D，E511K，Y527L和T530K，它们部分消除了HR刺激（图2E-G）。裸鼹鼠cGAS 4-aa突变体失去了对招募RAD51的刺激作用（图2H-I），而人cGAS 4-aa突变体逆转了对RAD51募集的抑制作用（图2J-K），四个残基在调节RAD51募集中的作用是保守的。

图2 四种氨基酸介导裸鼹鼠cGAS在增强HR中的作用

分子机制解析

裸鼹鼠cGAS通过FANCI-RAD50通路促进HR修复

对辐照的裸鼹鼠细胞进行co-IP和质谱分析，确定了潜在的DNA修复因子作为裸鼹鼠cGAS促进HR的靶点，其中包括FANCI、RAD50和PARP1（图3A-E）。微照射实验表明，裸鼹鼠FANCI被招募到激光诱导的DSB中（图3F），且FANCI和RAD50相互作用（图3G-I），二者共同促进促进HR修复（图3J）。

RAD50与DNA的结合是DNA损伤反应中最早的事件之一，对于通过HR进行DNA修复至关重要。染色质分离实验表明，裸鼹鼠FANCI促进了DNA损伤后RAD50加载到染色质上（图3Q）。此外，裸鼹鼠-大鼠cGAS的过表达促进了RAD50向染色质的募集（图3R）。值得注意的是，耗尽FANCI消除了这种刺激作用（图3S），表明裸鼹鼠cGAS介导的RAD50募集需要FANCI。

图3 裸鼹鼠cGAS增强FANCI-RAD50相互作用，促进RAD50募集

文章小结

本研究首次从分子层面，揭示了裸鼹鼠进化出超长寿命的核心机制——通过cGAS蛋白中四个特定氨基酸的改变，逆转其对HR修复的负调节功能，进而增强DNA修复能力、稳定基因组、延缓衰老（图4）。

这一发现不仅为“高效DNA修复可减缓衰老进程”的理论提供了直接实验证据，更重要的是，它为人类抗衰老研究开辟了全新路径：通过靶向调控cGAS蛋白（尤其是这四个关键氨基酸位点），优化DNA修复系统，或许能成为未来延长人类健康寿命的核心干预策略。

图4 cGAS四氨基酸调节细胞衰老、组织老化和寿命

拜谱小结

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参考文献：

Chen Y, Chen Z, Wang H, et,al. A cGAS-mediated mechanism in naked mole-rats potentiates DNA repair and delays aging. Science. 2025 Oct 9;390(6769):eadp5056. doi: 10.1126/science.adp5056.