天然B-1a细胞是体内最早”站岗”的免疫卫士，靠终身自我更新维持免疫平衡。TCF1与 LEF1这对转录因子，过去被视为T细胞“干性开关”，如今被证实同样是B-1a细胞的“生命钥匙"。

2025年8月20日，弗朗西斯·克里克（Francis Crick）研究所成员在nature上发布题为“TCF1 and LEF1 promote B-1a cell homeostasis and regulatory function”的文章，研究揭示了TCF1-LEF1（T细胞因子/淋巴增强因子家族成员）转录轴是维持B-1a细胞稳态与调节功能的核心驱动力，二者既保障B-1a细胞的发育、自我更新和代谢，又通过诱导IL-10和PD-L1表达，赋予其免疫调控能力，这一机制为理解人类B-1样细胞及其在感染与自身免疫疾病中的作用奠定了基础。

研究结果

1、TCF1和LEF1在小鼠和人B-1细胞中的作用

根据细胞表面CD5分子的表达与否，可将B-1细胞分为两个亚群：B-1a细胞表达CD5⁺，具有免疫调节功能，能产生抗炎细胞因子IL-10；B-1b细胞不表达CD5（CD5⁻），缺乏免疫调节功能，但在某些细菌感染中具有记忆功能。研究团队通过单细胞测序和流式细胞术发现，TCF1和LEF1在小鼠B-1细胞中高度表达，TCF1在腹腔B-1a细胞中显著表达，而LEF1在胎儿和骨髓B-1前体细胞中表达最高（图1a-d）。进一步，研究团队在人类胸膜感染患者的胸膜液和血液中发现了一类B-1样细胞群体，这些细胞表达CD43和CD5并共表达TCF1和LEF1(图1e-g)。与小鼠B-1细胞类似，这些人类B-1样细胞也表现出PtC反应性（Phosphatidylcholine，PtC，B-1a细胞的典型配体）(图1h)，这表明B-1a细胞作为CD5⁺B细胞亚群，且TCF1和LEF1在B-1a细胞中存在特异性表达。基因敲除实验表明，TCF1与LEF1缺失影响B-1a细胞生成与稳态维持。

图1 | TCF1和LEF1高表达且TCF1-LEF1缺失小鼠的B-1a细胞减少

2 、TCF1-LEF1调控B-1a细胞的自我更新能力

TCF1-LEF1缺失导致B-1a细胞随着发育阶段变化而逐渐减少(图2c)发生发育缺陷，以及自我更新障碍(图2d)。单细胞BCR测序分析显示，TCF1-LEF1缺失小鼠的B-1细胞BCR库多样性降低(图2e-f)，PtC结合B细胞数量减少(图2g)，表明TCF1和LEF1的表达与结合能力正相关。

图2 | TCF1和LEF1对B-1a细胞的自我更新所必需

3 、TCF1-LEF1驱动B-1细胞代谢与干细胞样特性

转录组测序分析表明，TCF1-LEF1通过调控MYC依赖的代谢途径为B-1a细胞的自我更新提供能量支持(图3a)。单细胞轨迹分析揭示了B-1细胞发育过程中TCF1和LEF1的动态表达模式(图3c-f)。且TCF1-LEF1促进B-1a细胞产生IL-10，这对于其调节功能至关重要。

图3 | TCF1-LEF1上调 Ets1和 MYC的靶基因

4 、TCF1-LEF1促进B-1细胞IL-10产生与免疫调节

在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中，TCF1-LEF1缺失B-1细胞无法有效抑制脑部炎症(图4k)，证实了这些转录因子对B-1a细胞调节功能的重要性。机制上，TCF1-LEF1通过促进IL-10产生和维持PD-L1表达，限制B-1细胞的过度增殖和耗竭，同时诱导MYC^low干细胞样群体的出现。

图 4 |TCF1和 LEF1促进 B-1a 细胞产生IL-10并控制中枢神经系统炎症

5 、TCF1-LEF1调控干细胞样群体、防止耗竭

研究者进一步发现，野生型B-1a细胞在LPS激活后可诱导MYC^low干细胞样群体（图5a-c），进入静息耐久状态以维持功能(图5e-h)；而在TCF1-LEF1双缺失细胞中，这一机制消失，导致持续过度增殖、活化标志物无法下调，且PD-L1表达下降（图5k），最终削弱免疫调控作用。

图5|TCF1和LEF1缺失抑制干细胞样B-1细胞的发育并促进细胞耗竭

6 、人类生物学意义：TCF1-LEF1的免疫调节与生物标志物作用

研究还发现TCF1和LEF1在B-1a细胞中表达模式与人类疾病存在密切关联：胸膜感染患者的胸膜液中，CD43⁺CD5⁺B-1样细胞占比升高， 发生感染应答。且人类CLL细胞（表型为CD43⁺CD5⁺）同样高表达TCF1和LEF1，而LEF1已被证实是CLL的诊断标志物（图6i）。

图6|TCF1和LEF1可调控B-1a细胞免疫应答并作为诊断标志物

文章小结

本研究系统阐明了TCF1和LEF1如何通过调控MYC依赖的代谢途径和IL-10产生来维持B-1a细胞的干性和调节功能。并且研究人员还在人类胸膜感染患者中发现了一类表达CD43、CD5并共表达TCF1和LEF1的B-1样细胞群体，这些发现不仅说明了先天性B细胞生物学意义，也为相关疾病的诊断和治疗提供了理论依据。

拜谱小结

研究团队通过单细胞测序、基因敲除小鼠模型等方法，阐明了TCF1和LEF1通过整合代谢调控、IL-10产生和干细胞样特性来维持B-1a细胞稳态和功能的分子机制，不仅解决了关于人类B-1细胞存在的长期争议，还为炎症性疾病和白血病的治疗提供了新的潜在靶点。发现的B-1样细胞标记物可能成为浆膜感染诊断的新型生物标志物。拜谱生物凭借10x Genomics与墨卓双平台单细胞测序产品布局，以及蛋白组、代谢组、修饰组学、转录组等多组学，实现从医学到农学的多领域应用场景覆盖，为基础科研与临床转化提供更灵活、更全面的单细胞解决方案。欢迎咨询！

参考文献：

Shen, Qian et al. “TCF1 and LEF1 promote B-1a cell homeostasis and regulatory function.” Nature, 10.1038/s41586-025-09421-0. 20 Aug. 2025, doi:10.1038/s41586-025-09421-0