胃癌（GC）是全球第五大常见恶性肿瘤，第四大致死原因，尽管治疗手段在进步，但整体预后仍差，需要寻找新标志物和靶点。异常代谢和RNA修饰与多种疾病有关，包括胃癌（GC）。然而，GC中葡萄糖稳态与4-乙酰基胞嘧啶（ac4C）修饰之间的直接关系尚不清楚。

安徽医科大学第一附属医院王守宇教授及其团队在Theranostics（IF:12.4）上发表了“Glucose homeostasis controls N-acetyltransferase 10-mediated ac4C modification of HK2 to drive gastric tumorigenesis”的研究论文。该研究首次提出葡萄糖稳态通过自噬溶酶体途径调控N-乙酰基转移酶10（NAT10）介导的ac4C修饰，且NAT10/HK2轴可作为胃癌潜在诊断标志物及治疗靶点。拜谱生物为该研究提供了蛋白互作组检测分析服务。

英文标题：Glucose homeostasis controls N-acetyltransferase 10-mediated ac4C modification of HK2 to drive gastric tumorigenesis（Theranostics IF:12.4）

发表时间：2025.1.20

作者单位：安徽医科大学第一附属医院

组学技术：RNA-seq、RIP-seq、蛋白互作组（拜谱生物提供）

研究材料：细胞、IP磁珠样本

研究路线：

研究结果

01、葡萄糖剥夺激活了降解NAT10的自噬体途径，导致ac4C丰度降低

作者首先发现葡萄糖剥夺始终减少ac4C的丰度，通过免疫荧光、抑制剂及回补实验发现葡萄糖状态调节ac4C的丰度（图1A-C)。并且发现葡萄糖剥夺可以调节减少NAT10介导的ac4C丰度（图1D-E)。只有溶酶体/自噬抑制剂在响应葡萄糖剥夺后挽救了NAT10的降解（图1F-J)。在用不同浓度的葡萄糖培养的GC细胞系BGC823上进行蛋白互作组检测分析，结合CO-IP实验确定了在自噬/溶酶体途径中涉及NAT10降解的特定分子SQSTM1/p62和LC3（图1M）。这些结果表明葡萄糖剥夺可以激活自噬，以促进NAT10和SQSTM1/LC3之间的相互作用，从而导致NAT10递送到溶酶体中以降解，导致葡萄糖剥夺中ac4C丰度的减少。

图1：葡萄糖状态控制NAT10介导的ac4C修饰

02、NAT10在GC中驱动糖酵解代谢

在前期的分析数据中表明GC中NAT10和RNA ac4C修饰的水平增加，NAT10可能是GC中独立的预后因素，GC患者的NAT10表达升高与预后不良相关，而葡萄糖状态控制NAT10蛋白水平。通过构建Nat10敲除和过表达细胞系，对ac4C的水平进行检测（图2A-E）。为了进一步阐明NAT10在GC细胞中的功能，用NAT10过表达或敲除对GC细胞进行了RNA测序分析，并结合小鼠PET/CT成像等基础实验表明过表达增加葡萄糖的摄取（图2F-M）。这表明了NAT10介导的GC细胞中糖酵解代谢的促进取决于其ac4C催化活性。

图2：NAT10在GC中驱动糖酵解代谢

03、NAT10介导的HK2 mRNA的ac4C修饰保持其稳定性

前期结果作者发现过表达NAT10，使得ac4C的丰度、乳酸显著增加，促进肿瘤器官的生长，表明了NAT10可以通过调节葡萄糖代谢来发挥致癌作用并促进GC进展。为了确定NAT10在GC中促进糖酵解和肿瘤发生的分子机制,作者对NAT10过表达NAT10敲除和对照细胞进行了ac4C修饰的 RNA免疫沉淀测序，HK2是RNA-SEQ，ACRIP-SEQ和与糖酵解相关的基因之间唯一的基因重叠（图3A-D），细胞结果表明，HK2在肿瘤异种移植组织，类器官和MNU诱导的GC的组织中一直受NAT10的调节（图3E-I）。对NAT10敲除和过表达发现过表达时HK2 mRNA水平被证明是高度稳定的，敲除时HK2 mRNA中的ac4C丰度显著降低，并观察到了不稳定的能力（3J-M）。这表明NAT10介导的ac4C修饰保持HK2 mRNA稳定性并增加其表达。

图3：NAT10介导的HK2 mRNA的ac4C修饰保持其稳定性

文章小结

在本研究中，首先确定了AC4C修饰与糖代谢中的crosstalk。一方面，自噬途径被激活以促进NAT10/SQSTM1/LC3复合物的形成，从而导致NAT10通过葡萄糖剥夺时通过溶酶体途径降解。另一方面，NAT10的上调显着增加了GC中的ac4C修饰。随后，NAT10通过ac4C修饰HK2 mRNA促进葡萄糖代谢以驱动胃肿瘤发生。

图4：NAT10调节糖酵解、促进 GC 生长的机制图解

拜谱小结

本研究采用多种分子实验技术及组学方法揭示了NAT10/HK2轴可能是GC的潜在预后预测因子和治疗靶标，拜谱生物为该研究提供了蛋白互作组检测分析服务。拜谱生物已建立了完善成熟的转录组学、蛋白组学、代谢组学以及多组学联合产品技术服务体系，助力发表高分文献。欢迎致电咨询！

参考文献：

Wang Q,Li M,Chen C, et al. Glucose homeostasis controls N-acetyltransferase 10-mediated ac4C modification of HK2 to drive gastric tumorigenesis. Theranostics. 2025;15 (6):2428-2450. doi:10.7150/thno.104310.