在现代医学的征途中，肝脏疾病一直是全球健康领域的一大挑战。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等慢性肝病，不仅发病率高，而且可能导致严重的健康后果，如肝硬化和肝癌。然而，治疗这些疾病的旅程并不平坦，尤其是那些因治疗而产生的副作用，如瘙痒，更是让患者苦不堪言，但希望的曙光已经出现。

2024年10月29日北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授及其团队在在Cell杂志（IF：45.5）上发表了题为“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”的研究文章，为我们揭示了一种全新的治疗策略，这种策略旨在治疗肝脏疾病而不引发瘙痒。这不仅是一个医学突破，更是无数患者的福音。该研究通过靶向胆汁酸技术发现了患有胆汁淤积性肝病的患者体内会积累3-硫酸化胆汁酸，这一发现为理解胆汁淤积性瘙痒的病理机制提供了关键线索。在这篇文章中，我们将带您走进科学家们的最新发现，探索他们是如何通过结构引导的方式，发现一种新型胆汁酸衍生物——C7，可有效缓解肝脏疾病模型的肝损伤和纤维化，同时显著减轻瘙痒症状，它有望成为治疗肝脏疾病的新武器。

英文标题：Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch

中文题目：结构引导发现用于治疗肝脏疾病而不引起瘙痒的胆汁酸衍生物

发表期刊：Cell

影响因子：45.5

作者单位：北京大学

研究材料：血浆

组学技术：靶向胆汁酸

研究思路

图1 研究思路图（图源：Yang, et al., Cell, 2024）

研究结果

01、3-硫酸化胆汁酸与胆汁淤积性瘙痒相关

在探讨胆汁淤积性瘙痒症的病理机制中，首先将重点放在了胆汁酸（BAs）代谢异常，尤其是3-硫酸化胆汁酸（BAs-3S）在患者血浆中的变化。通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）技术，我们对瘙痒症和无瘙痒症胆汁淤积症患者血浆中的28种胆汁酸进行了定量分析，发现瘙痒症患者血浆中BAs-3S水平显著升高。进一步实验利用FLIPR-Ca2+测定技术评估了不同胆汁酸对MRGPRX（hX4）受体的激活活性，并构建了模拟患者血浆中3-硫酸化胆汁酸水平的人工混合物，结果表明3-硫酸化胆汁酸能显著激活hX4受体，与胆汁淤积性瘙痒症的发病机制密切相关。动物实验进一步验证了3-硫酸化脱氧胆酸（DCA-3S）通过激活hX4受体诱导瘙痒行为的能力，效果优于DCA。

图2 3-硫酸BAs通过激活hX4促进胆汁淤积症患者的慢性瘙痒（图源：Yang, et al., Cell, 2024）

02、hX4 的冷冻电镜结构揭示了 BA 激活的机制

为了探究胆汁酸与hX4受体的相互作用，研究人员合成了DCA-3P，该化合物通过在DCA的3-OH羟基上添加磷酸基团，显著提高了对hX4受体的亲和力，表现为更低的EC50值。冷冻电镜结构分析显示，DCA-3P垂直嵌入hX4受体的结合口袋，形成稳定结合。DCA-3P的磷酸基团与hX4受体的关键氨基酸残基形成强电荷相互作用，对激活hX4受体至关重要。突变这些残基会显著降低DCA-3P的激活活性。此外，DCA-3P的疏水区域与hX4受体的结合口袋中的氨基酸形成疏水相互作用，有助于稳定结合。DCA-3P的羧基尾部与hX4受体的R241形成盐桥相互作用，对稳定结合也至关重要。分子动力学模拟和突变实验进一步证实了这些相互作用的关键性，表明R241在DCA-3P激活hX4受体中发挥着核心作用。

图3 合理设计DCA-3P， X4DCA-3P的整体结构，以及DCA-3P的装订袋

（图源：Yang, et al., Cell, 2024）

03、奥贝胆酸（OCA） 通过激活 hX4 诱导瘙痒

OCA在治疗肝病方面显示出潜力，但其诱导的瘙痒副作用限制了其临床应用。为明确OCA激活瘙痒的受体机制，我们利用细胞功能实验和基因敲除小鼠模型评估OCA对不同MRGPRX受体的影响，结果显示OCA选择性激活hX4受体，而非其他人类MRGPRX受体，从而介导瘙痒的发生。此外，OCA在hX4人类化大鼠模型和人体受试者中均能诱导瘙痒行为，这进一步证实了OCA诱导瘙痒的临床相关性。进一步的研究发现，OCA诱导的瘙痒并非通过TGR5或FXR的其他途径介导。使用TGR5和FXR的激动剂和拮抗剂进行的实验表明，这些药物并不能影响OCA诱导的瘙痒，从而排除了其他受体介导瘙痒的可能性。因此，可以得出结论，OCA诱导瘙痒的机制主要通过hX4受体，而非TGR5或FXR的其他途径。

图5 OCA通过激活hX4直接唤起瘙痒（图源：Yang, et al., Cell, 2024）

04、OCA 衍生物 C7 具有降低瘙痒的潜力

考虑到OCA诱发瘙痒的潜在机制，研究人员希望开发一种OCA的衍生物，该化合物在保持FXR激活作用的同时，减少对hX4受体的激活，以降低瘙痒等副作用。通过化学合成方法，研究人员从OCA中去除3-OH，成功合成了C7，并进行了结构和功能分析。研究结果表明，C7分子结构中缺乏3-OH，因此无法与hX4受体结合，从而不会激活hX4受体，这为C7降低瘙痒副作用提供了分子层面的解释。在hX4人类化大鼠模型中，C7注射后未诱导瘙痒行为，与OCA注射后大鼠出现显著瘙痒行为形成对比，证实了C7在动物模型中预防瘙痒行为的潜力。此外，基因表达分析显示C7能够激活FXR，并上调与胆汁酸转运相关的基因表达，同时下调与胆汁酸合成和炎症相关的基因表达，表明C7能够有效调节肝胆功能和脂质代谢，具有治疗肝胆疾病的潜力。

图6 合理设计OCA衍生物，减少瘙痒，但仍激活FXR

（图源：Yang, et al., Cell, 2024）

图7 C7调控FXR下游基因的表达

（图源：Yang, et al., Cell, 2024）

05、C7 缓解胆汁淤积模型中的肝脏损伤和纤维化

C7作为一种胆汁酸衍生物，在缓解胆汁淤积模型中的肝脏损伤和纤维化方面展现出显著效果。研究表明，C7和OCA均能下调与胆汁酸生物合成和急性炎症反应相关的基因表达，这表明它们可能对保护肝脏免受损伤具有积极作用。通过转录组分析比较C7和OCA对ANIT诱导的胆汁淤积模型大鼠肝脏基因表达的影响，结果证实了这一点。此外，C7和OCA还能显著逆转ANIT诱导的血清肝损伤标志物水平的升高，包括总胆红素、ALT和AST水平的降低，进一步证实它们改善肝功能和保护肝脏免受损伤的能力。在组织病理学层面，C7显著减轻了ANIT诱导的肝脏损伤和炎症细胞浸润，显示其抗炎和修复肝脏损伤的潜力。在BDL模型中，C7减少了门脉纤维化，表明其抗纤维化作用。这些发现揭示了C7在改善胆汁淤积模型大鼠肝脏损伤和纤维化方面的多方面作用，为其作为治疗肝胆疾病的潜在药物提供了科学依据。通过这些研究，C7展示了其在治疗肝病方面，既能改善肝功能，又能减轻瘙痒副作用的双重潜力。

06、奥贝胆酸（OCA） 通过激活 hX4 诱导瘙痒

C7作为一种胆汁酸衍生物，在缓解NASH模型中的肝脏脂肪变性和纤维化方面展现出显著效果。研究表明，C7和OCA均能显著下调与胶原生成、纤维化进展和脂质生成相关的基因表达，这提示其可能具有抗炎和抗纤维化作用。通过转录组分析比较C7和OCA对TAA诱导的NASH模型大鼠肝脏基因表达的影响，结果证实了这一点。此外，C7和OCA显著降低了TAA诱导的血清总胆红素、ALT和AST水平，表明它们能够改善NASH模型大鼠的肝功能，具有保护肝脏免受损伤的作用。在组织病理学层面，C7显著减少了TAA诱导的肝脏损伤、纤维化和脂肪变性，显示其抗炎、抗纤维化和改善肝脏脂肪变性的潜力。在HFD+CCl4模型中，C7也显著降低了肥胖小鼠的血清甘油三酯和总胆固醇水平，进一步提示其可能具有改善脂质代谢的作用。这些研究结果表明，C7不仅能够有效缓解NASH模型中的肝脏损伤和纤维化，还显示出其在治疗NASH的潜力，成为一种有前途的候选药物。

图8 在几种动物模型中，C7可减轻肝损伤、脂肪变性和纤维化

（图源：Yang, et al., Cell, 2024）

小结

综上所述，本研究揭示了胆汁酸在胆汁淤积性瘙痒中的作用机制，解析了胆汁酸激活hX4的分子基础，确定了hX4是OCA诱导瘙痒的主要受体，其在激活FXR治疗肝脏疾病的同时，避免了OCA诱导的瘙痒副作用。C7在多种肝脏疾病模型中表现出显著的保护肝脏免受损伤、抗炎、抗纤维化和改善肝脏脂肪变性的作用，具有成为治疗NASH等肝脏疾病的潜在药物候选物的潜力。

拜谱小结

随着Cell杂志上这项突破性研究的发表，胆汁酸在肝病治疗中的新作用被发现，尤其是3-硫酸化胆汁酸在胆汁淤积性瘙痒症中的关键角色。这项研究不仅深化了我们对胆汁酸作用的理解，更为肝病治疗提供了新的策略和希望。随着科学的进步，我们越来越意识到胆汁酸在肝脏健康中的重要性。它们不仅是消化过程中的一环，更是调节肝脏功能和脂质代谢的关键因子。因此，精准地分析和调控胆汁酸水平，对于肝病的诊断和治疗至关重要。

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系。在代谢组学领域，拜谱生物全面布局非靶代谢、靶向代谢组和广靶代谢产品，针对不同场景的代谢物靶向检测需求，推出了十余种靶向代谢物质kit，包括植物激素、动物激素、氨基酸、酰基肉碱、能量代谢、胆汁酸、短链脂肪酸、中长链脂肪酸、维生素、神经递质和氧化三甲胺（TMAO）等。拜谱全新推出的QMT1000医学绝对定量靶向代谢组学产品，面向医学/动物类样本，可实现1000+医学专属性代谢物的高通量绝对定量检测，助力医学领域研究，欢迎咨询！

参考文献：

Yang J, Zhao TJ, Fan JP, Zou HB, Lan GY, Guo FS, Shi YC, Ke H, Yu HS, Yue ZW, Wang X, Bai YJ, Li S, Liu YJ, Wang XM, Chen Y, Li YL, Lei XG. Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch. Cell, 2024 Oct 29. doi: 10.1016/j.cell.2024.10.001