背景介绍

蛋白质翻译后修饰（PTM）是调控蛋白质功能、定位与相互作用的关键机制。S-棕榈酰化作为一种可逆的PTM，通过将棕榈酸共价连接到蛋白质的半胱氨酸残基上，广泛影响蛋白质的稳定性、细胞定位及信号传导。异常的S-棕榈酰化与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等多种重大疾病密切相关，使其成为极具潜力的新型治疗靶点。

山东第一医科大学附属省立医院周香香课题组在《Journal of Hematology & Oncology》（IF=40.4）上发表了题为“Recent advances in S-palmitoylation and its emerging roles in human diseases”的综述文章。文章系统总结了S-棕榈酰化的分子机制、生理功能，并深入探讨了其在各类人类疾病中的具体作用与分子基础。同时，文章梳理了靶向S-棕榈酰化的各类抑制剂及治疗策略，并对该领域的未来研究方向进行了展望。

S-棕榈酰化的分子机制

S-棕榈酰化是棕榈酸与蛋白质半胱氨酸残基通过硫酯键结合的唯一可逆性棕榈酰化修饰，其动态性可快速响应细胞信号与环境变化，核心由修饰（ZDHHC 家族）和去修饰（丝氨酸水解酶超家族）催化体系完成，且整体调控受多重因素影响，机制复杂。

S-棕榈酰化的棕榈酸来源主要有两种：一是葡萄糖经胞内代谢合成，二是胞外摄取后经 ACS 活化生成棕榈酰辅酶 A，为修饰供能。

关键执行酶：

1、棕榈酰转移酶（ZDHHC 家族）

人类有 23 种，分布于内质网、高尔基体等膜细胞器，含 DHHC 等保守基序，催化分自身棕榈酰化和底物棕榈酰化两步；酶对底物选择性差异大，亚细胞分布 + 蛋白相互作用基序决定底物识别特异性。

2、去棕榈酰化酶

主要为 APTs、ABHDs、PPTs，数量远少于 ZDHHC 家族，无严格蛋白基序识别性，仅靶向硫酯键，底物谱更广，不同酶定位（线粒体 / 高尔基体 / 溶酶体）和功能各异。

图1 S-棕榈酰化循环过程及调控机制编辑

S-棕榈酰化的生理功能

1、改变蛋白质结构与构象

棕榈酸的添加可以直接占据或改变蛋白质的活性位点，或诱导其发生构象重排，从而调节蛋白质的活性与功能。例如，表皮生长因子受体（EGFR）的棕榈酰化能将其C末端“锚定”在质膜上，抑制其激活。

2、介导蛋白质转运与定位

棕榈酰基团作为一个疏水锚，能显著增加蛋白质与细胞膜的亲和力，决定蛋白质在细胞内不同区室（如内质网、高尔基体、质膜、突触）之间的穿梭。这在神经突触信号传递中尤为关键，超过40%的突触蛋白受此修饰调控。

3、参与细胞代谢调节

S-棕榈酰化可以修饰多种代谢酶（如HMG-CoA合酶、苹果酸脱氢酶2）和转运蛋白（如脂肪酸转运蛋白CD36），直接影响酶的活性、底物摄取及细胞能量代谢通路。

4、调节免疫信号

该修饰对免疫受体（如B细胞受体共受体CD81）、免疫检查点蛋白（如PD-L1）以及炎症小体关键组件（如NLRP3）的稳定性、膜定位和信号转导至关重要，是连接代谢与免疫的核心环节。

图2 S-棕榈酰化的生理功能编辑

S-棕榈酰化在人类疾病中的影响

S-棕榈酰化失衡通过改变蛋白质致癌功能、突触定位、酶活性和信号传导，参与多种疾病的病理过程

癌症

在胶质母细胞瘤、乳腺癌、非小细胞肺癌、消化道肿瘤、血液肿瘤等多种癌症中，特定的ZDHHC酶（如ZDHHC9、5、3、20等）异常激活，通过棕榈酰化稳定癌蛋白（如EGFR、PD-L1、N-Ras、β-catenin）、促进致癌信号通路、增强肿瘤干细胞特性或诱导免疫逃逸，从而驱动肿瘤发生、进展、转移及耐药。

心血管疾病

在急性心肌梗死中，Gasdermin D（GSDMD）的棕榈酰化促进其膜定位，导致心肌细胞焦亡。在心肌病中，CD36等蛋白的异常棕榈酰化与脂质堆积和炎症反应相关。

代谢性疾病

在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和糖尿病中，S-棕榈酰化调控着CD36介导的脂肪酸摄取、胰岛素分泌关键蛋白的稳定性以及GLUT4葡萄糖转运体的膜定位。

免疫性疾病

在炎症性肠病（IBD）中，STAT3的棕榈酰化循环促进Th17细胞分化，加剧结肠炎。在系统性红斑狼疮（SLE）中，Toll样受体9（TLR9）的去棕榈酰化调节巨噬细胞的细胞因子反应。

感染性疾病

多种病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）利用宿主细胞的棕榈酰化系统修饰其自身蛋白（如刺突蛋白），以促进病毒组装、膜融合和感染性。

神经系统与精神疾病

亨廷顿病（HD）

突变亨廷顿蛋白（HTT）的棕榈酰化减少加速其聚集，ZDHHC17/13的功能缺失与疾病病理相关。

阿尔茨海默病（AD）

多种蛋白（如BACE1、APP、PSD95）的异常棕榈酰化影响β淀粉样蛋白（Aβ）的产生和突触功能。

抑郁症与精神分裂症

5-HT1A受体、PSD95等神经信号关键蛋白的棕榈酰化状态与疾病行为表型密切相关。

图3 S-棕榈酰化在人类疾病中的作用编辑

靶向S-棕榈酰化的

抑制剂与治疗策略

鉴于其广泛的病理作用，靶向S-棕榈酰化通路已成为新的治疗思路。策略主要包括开发抑制剂：

01、非选择性抑制剂

2-溴棕榈酸（2-BP）

最常用的实验性抑制剂，作为棕榈酸类似物广泛抑制ZDHHCs活性，但由于毒性大、特异性差，临床应用受限。

双硫仑（Disulfiram）

一种已获FDA批准的戒酒药，被发现可通过抑制NLRP3的棕榈酰化来抑制炎症小体活化，是老药新用的典范。

02、选择性抑制剂研发

为了克服2-BP的缺点，研究者正在开发更特异、毒性更低的抑制剂。例如，CMA（氰甲基肉豆蔻酰胺）被设计用于选择性抑制ZDHHC而不影响去棕榈酰化酶。此外，针对特定ZDHHC（如ZDHHC7、20）或去棕榈酰化酶（如APT1、PPT1）的选择性小分子抑制剂（如ML348、ML349、Ezurpimtrostat等）也在积极研发中，并在临床前模型中显示出潜力。

未来展望

当前 S - 棕榈酰化研究已取得显著进展，化学生物学工具（如点击化学探针、生物正交标记）、质谱蛋白质组学（如酰基生物素交换法）和实时成像技术（如荧光显微镜、生物发光共振能量转移 BRET）的应用，极大提升了修饰蛋白的鉴定和动态追踪能力。但仍存在关键科学问题亟待解决：具体蛋白的修饰位点和调控机制尚未完全明确；修饰对个体蛋白稳定性、相互作用的影响需深入解析；异常修饰与疾病的因果关系仍需更多临床证据支持。

未来研究将聚焦三个方向：开发高特异性 ZDHHC 酶和去棕榈酰化酶抑制剂，降低脱靶效应；挖掘疾病特异性修饰靶点，构建精准治疗方案；探索 S - 棕榈酰化与其他翻译后修饰的交叉调控网络。随着研究的深入，S - 棕榈酰化有望成为连接分子机制与疾病治疗的关键桥梁，为多种难治性疾病提供新的治疗突破口。

拜谱小结

棕榈酰化是重要的脂质化修饰形式，一般发生在半胱氨酸残基上。棕榈酰化修饰最重要的功能是增强可通行蛋白与膜的亲和性，从而调控蛋白质的定位与功能。

拜谱作为国内领先的多组学服务公司，可提供基因组、转录组、蛋白组、翻译后修饰组、代谢组等多组学服务。围绕半胱氨酸氧化还原修饰，拜谱生物可提供产品全面、技术体系成熟的氧化还原修饰系列产品，包括棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺酸化、total氧化还原、游离巯基，助力一系列文章发表，积累了丰富的项目经验，欢迎大家咨询，获取专属棕榈酰化研究方案与技术资料！

参考文献

Shang J, Ding M, Zhou X. Recent advances in S-palmitoylation and its emerging roles in human diseases. J Hematol Oncol. 2025;18(1):83. Published 2025 Sep 1. doi:10.1186/s13045-025-01738-7