在2型糖尿病（T2D）的精准诊疗中，代谢组学与肠道菌群的动态互作机制长期存在解析盲区。传统方法受限于单一组学数据整合能力不足，难以系统揭示宿主-微生物共代谢网络对糖代谢失衡的调控作用。

2025年4月8日复旦大学人类表型组研究院吴浩团队等在Nature Medicine（IF 58.7）上发表了题为“Microbiome–metabolome dynamics associated with impaired glucose control and responses to lifestyle changes”的研究文章，通过多队列代谢组学与宏基因组学联合分析，结合机器学习建模，首次构建了肠道菌群与血液代谢物的动态关联图谱，锁定143种微生物相关代谢物为T2D关键标志物，并证明生活方式干预可特异性调控代谢轴，为糖尿病个性化管理提供了全新靶点。

01、流程图

图1 研究设计和数据收集策略（图源：Wu, et al., Nat Med, 2025）

02、多队列建模揭示菌群代谢调控权重

为解析糖尿病代谢紊乱的分子机制，研究者从瑞典两大前瞻性队列（IGT与SCAPIS，共1,167例）出发，基于梯度提升决策树（GBDT）模型，系统评估了临床指标、饮食数据与1,427个宏基因组物种（MGS）对978种血浆代谢物的预测能力。结果显示，肠道菌群独立解释了29.4%的代谢组变异（图2），显著高于健康人群，提示糖尿病状态下微生物代谢调控异常放大。其中197种代谢物与菌群高度关联，包括苯乙酸谷氨酰胺、马尿酸等关键分子。

图2 微生物组相关代谢物的鲁棒预测（图源：Wu, et al., Nat Med, 2025）

03、五大策略交叉验证微生物代谢物可靠性

为进一步验证微生物代谢物的可靠性，研究团队采用五大策略交叉验证：跨流程（Canopy/Kraken 2/MetaPhlAn 4）一致性分析（R=0.95-0.97）；多算法（GBDT/随机森林）验证；功能基因关联对比；跨人群（以色列/英国双胞胎队列）复现（R=0.74）；无菌小鼠模型验证（54.5%代谢物显著差异）。值得注意的是，无菌小鼠实验证实了菌群对异戊酰甘氨酸、吲哚丙酸等代谢物的直接调控，为因果推断提供了关键证据（图2）。

04、代谢物分型锁定糖尿病异质性标志

通过病例对照分析，研究者筛选出502种与糖代谢异常显著相关的代谢物（图3），其中143种与菌群互作，包含脂质（61.6%）、氨基酸（31.2%）及异源物质（7.2%）。随机森林模型显示，基于微生物代谢物的分类器（AUC=0.83）显著优于传统FINDRISC评分（AUC=0.65），凸显代谢组标志物的临床潜力。研究进一步发现，肥胖相关代谢物（如皮质醇）与空腹血糖异常（IFG）高度重叠，而胰岛素抵抗相关分子（如α-酮丁酸）则特异性富集于糖耐量受损（IGT）亚组，揭示了糖尿病异质性背后的分子分型规律。

图3 血糖控制受损和合并症的不同亚组的分子特征（图源：Wu, et al., Nat Med, 2025）

05、关键菌群-代谢轴的双向调控机制解析

在机制层面，SHAP值分析锁定关键菌群-代谢物互作节点：H. microfluidus与B. wexlerae通过马尿酸双向调控，介导21.1%的菌群互作效应（图4）。这一发现通过中国运动员队列的独立验证，证实了跨人群普适性。

图4 解释葡萄糖耐受不良的肠道微生物特征（图源：Wu, et al., Nat Med, 2025）

06、生活方式干预的代谢调控异质性

干预试验表明，短期饮食（高蛋白低碳水）与运动对代谢轴的调控呈现显著异质性——32种代谢物（如支链脂肪酸）可被双干预逆转，而马尿酸等分子需长期运动累积效应（图5）。这提示组合式生活方式干预可能实现代谢网络最优调控。

图5 糖尿病前期和T2D相关代谢物对2周饮食干预或运动前后的反应

（图源：Wu, et al., Nat Med, 2025）

07、拜谱小结

本研究通过多维度代谢组-宏基因组整合分析，系统解析了糖尿病进程中微生物代谢轴的重编程规律，为靶向菌群的个性化干预提供了分子地图。质谱技术作为该研究的核心支撑，实现了千余种代谢物的高灵敏检测，尤其在低丰度微生物衍生分子的定量中展现关键价值。

拜谱生物作为一家国内领先的多组学服务公司，可提供蛋白组、修饰组、代谢组、转录组等多组学检测服务。针对不同样本和研究领域推出了拜谱特色多组学整体解决方案，围绕肠道微生物等研究，拜谱生物可提供16s、宏基因组、宏转录组、深度宏蛋白质组、代谢组学等多组学服务，实现了微生物群落丰度-基因-蛋白-代谢-功能的完整解析，为微生物组研究提供了无限可能，欢迎大家咨询！

参考文献：

Wu H, Lv B, Zhi L, et al. Microbiome-metabolome dynamics associated with impaired glucose control and responses to lifestyle changes. Nat Med. 2025 Apr 8. doi: 10.1038/s41591-025-03642-6.