Cell热门解读|组学研究助力揭示发酵食品可增加肠道菌群多样性,进而调节人体免疫减少炎症!

       俗话讲“民以食为天”,当代人们食不只为了果腹,更关注如何良好的饮食和习惯促进健康。用食物来养生治病、延年益寿一直是中华养生宝库中的一颗明珠。近年来,越来越多的国际学者也通过膳食干预研究来揭示饮食的奥秘。在一项为期两周的食物交换研究中,非洲裔美国人食用非洲农村饮食和非洲农村人食用典型的非洲裔美国饮食,结果发现两者的微生物群和癌症风险标志物发生了明显变化。以肠道菌群为目标来增强、引入或消除特定功能或分类群的饮食可以被证明是实现精准医疗的有力途径。是否存在广泛的、非个性化的饮食建议,可以利用微生物与宿主的相互作用来改善人类健康?

2021年8月5日,斯坦福大学医学院的研究者们发表了一篇题为“Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status”的文章,该文章采用蛋白组学、代谢组学、微生物组学技术研究了两种饮食——高发酵或高纤维食物(富含纤维的食物有水果、蔬菜、豆类、谷物、坚果和种子等。发酵食品有酸奶、酸乳酒、发酵白软干酪、泡菜、蔬菜盐水饮料、康普茶等)对人体免疫系统的影响。


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Gut-microbiota-targeted diets modulate human immune status
靶向肠道微生物的饮食调节人体免疫状态

期刊:Cell
影响因子:41.58
发表时间:2021.8.5


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研究内容

Cell热门解读|组学研究助力揭示发酵食品可增加肠道菌群多样性,进而调节人体免疫减少炎症!
  • 增加指定膳食纤维或发酵食品的摄入量

为了研究饮食对菌群和免疫系统的影响,招一般健康的成年人参加为期10周的饮食干预(17周方案,包括干预前和干预后),参与者被随机分配到两个饮食组:高纤维饮食或高发酵食物饮食,每组N=18。
血液和粪便样本是在干预前的3周时间内纵向收集的(“baseline”),然后是4周的缓期,在此期间参与者逐渐增加各自饮食的摄入量(“ramp”),然后是6周的维持期,参与者保持高水平的纤维或发酵食品的饮食(“maintenance”),最后是4周的选择期,参与者可以维持他们想要的饮食(“choice”)。
对粪便样本进行菌群组成、功能和代谢水平的评估(alpha和beta多样性结果显示,在“baseline期”两组受试者的肠道菌群没有差异)。血液样本用于从系统水平分析免疫系统,包括测量循环细胞因子水平、细胞特异性细胞因子响应信号、稳态时的细胞频率和免疫细胞信号。
高纤维饮食组的纤维摄入量从baseline期的21.5±8.0 g/天增加到maintenance期结束时的45.1±10.7 g/天。高发酵食物饮食组的参与者在baseline期平均每天食用0.4±0.6份发酵食品,在maintenance期结束时增加到平均每天6.3±2.9份。


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  • 纤维与发酵食品干预对宿主和菌群的特定饮食效应


膳食干预后,参与者的菌群或其生物学方面是否产生了特征性变化,接下来作者构建了随机森林模型。除了营养摄入量外,粪便蛋白质组学模型预测饮食的准确性最高(准确率为89%)。该模型从230种宿主蛋白中选择了肌球蛋白-1,它在高发酵食品饮食组中上调,其增加可能表明小肠上皮细胞周转增加。
菌群多样性对于辨别两种饮食干预是一个较低效的模型(60%)。菌群组成模型的特征是,与baseline期相比,高纤维饮食组的Lachnospira属增加,而高发酵食品组的Lachnospira属减少,表明个体的微生物群组成在干预后变得更接近于同一组内的其他参与者。
而宿主免疫实验模型,包括内源性免疫细胞信号(61%)、炎症细胞因子(61%)和免疫细胞频率(58%),对饮食的预测不如上述菌群结果。
综上所述,两种饮食干预在参与者的宿主和微生物生物学方面产生了特征响应,并且,在个体中,饮食诱导的菌群变化可能比宿主免疫系统响应更为一致。

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  • 摄入纤维会改变菌群的碳水化合物处理能力和代谢水平

由于预测模型揭示了参与者的饮食特异性响应,作者进一步对高纤维膳食组的菌群组成、多样性、功能和微生物发酵产物的变化进行了评估。
然而,由扩增子序列变异(ASVs)数量等决定的α多样性在干预过程中并没有显著变化。从baseline期到maintenance期结束,高纤维饮食组微生物蛋白的相对丰度上调,表明菌群内的微生物密度可能随着纤维摄入的增加而增加,表明纤维可能促进了擅长纤维降解的细菌的生长。宏基因组测序显示11种碳水化合物活性酶(CAZymes)的相对丰度上调,10个预测的底物都能降解植物细胞壁碳水化合物。为了评估高纤维饮食组微生物的代谢产物,检测了粪便短链脂肪酸(SCFAs)水平。结果显示,分支链脂肪酸(BCFAs)的异丁酸和异戊酸,以及戊酸从baseline到maintenance结束下调表达。作者进一步发现纤维摄入量的增加与粪便总碳水化合物的增加存在显著正相关,表明参与者的菌群对碳水化合物的降解不足以处理增加的纤维摄入量。


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  • 高维免疫系统分析揭示了宿主响应纤维摄入的亚型

由于高纤维饮食组的菌群发生变化,那么参与者的免疫系统是否也受到影响?接下来基于免疫表型分析免疫特征。
从baseline到maintenance结束,对高纤维饮食参与者的免疫特征进行比较,聚类热图根据不同程度的免疫响应将参与者分为3组。其中,两组(“低炎症i”和“低炎症ii”)中的信号传导减少,而不是“高炎症”组的信号传导增加。在“高炎症”组中检查个体免疫特征,发现单核细胞、B细胞、CD4和CD8 T细胞中的JAK / STAT和MAP激酶信号增加。两个低炎症组显示这些标志物减少。综上所述,对高纤维干预的免疫系统响应是不同的,高炎症参与者稳态免疫激活水平普遍提高,而低炎症参与者稳态免疫激活水平降低。
为了确定这些不同的免疫系统表型是否反映在参与者的菌群中,作者检测了alpha多样性和菌群组成。结果显示,与高炎症组相比,低炎症ii组的微生物多样性更高。结果表明,在微生物组丰富度较低的个体中,增加纤维的饮食干预对改善炎症标志物效果较低。
在高纤维饮食干预期间,与高炎症组相比,粪球菌、瘤胃球菌、颤螺菌在低炎症i组的百分比更高。相反,阿克曼菌在高炎症组富集。


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  • 发酵食物的摄入增加了微生物群落的多样性

与高纤维饮食组相比,高发酵食品饮食组的菌群alpha多样性整体增加。在choice期间,发酵食品的摄取量高于baseline,但低于maintenance结束时,多样性仍然表现出增加趋势,这表明多样性的增加可能涉及肠道生态系统的重塑,而不是摄入数量的直接反映。值得注意的是,尽管食用发酵食品的次数与多样性的增加相关,但不如多样性与时间的关系那么强。
高发酵食品饮食组的参与者食用了各种发酵食品,包括酸奶、酸乳酒、发酵白软干酪、康普茶、蔬菜盐水饮料以及泡菜等发酵蔬菜。有趣的是,虽然摄入的发酵食品总数量与alpha多样性呈正相关,但酸奶和蔬菜盐水饮料的数量各自具有更强的相关性。与其他类型的发酵食品相比,酸奶和蔬菜盐水饮料的摄入比例更高,这可能是相关性更强的原因。与高纤维饮食的参与者不同,在食用高发酵食物的参与者中,微生物蛋白的相对丰度没有增加,这表明微生物密度的改变并没有伴随着多样性的增加。
接下来检验特定微生物类群是否随着时间的推移而变化。结果显示,随着时间的推移,有9种ASVs增加,都属于厚壁菌门。其中,4种为毛螺菌科,2种为疣微菌科,还有一个为链球菌科。
新菌群ASVs与发酵食品ASVs的谱峰重叠出现在干预早期,当时参与者的整体菌群多样性低于maintenance结束。在随后的时间点,发酵食品组中重叠的新菌群ASVs和发酵食品组中的ASVs与高纤维饮食组没有什么不同。这些数据表明,在高发酵食品饮食组中,微生物多样性的增加主要不是由于摄入,而是转移或形成新菌群的结果。这些数据表明,发酵食品的摄入对菌群多样性有间接影响,使菌群能够接受肠道内掺入以前未检测到的菌株或增加其代表性。


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  • 摄入发酵食物可降低宿主炎症标志物

稳定状态下细胞因子水平升高与慢性低度炎症有关。接下来作者评估了血清中的循环细胞因子,结果发现93个细胞因子、趋化因子和其他炎症血清蛋白中有19个在发酵食品干预过程中降低,包括IL-6、IL-10和IL-12b和其他炎症因子。IL-6是慢性炎症的关键介质,在类风湿关节炎、2型糖尿病和慢性应激等状态下,IL-6是上调的,同时也是炎症的常用指标。在60种不同的细胞类型特异性信号响应中,有14种信号激活水平降低,只有1种信号激活水平增加。对CyTOF数据进行分析,结果显示,干预期间效应记忆CD4+T细胞增加,非经典单核细胞减少。综上所述,这些数据与发酵食品-饮食组炎症整体下降的结果一致。


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  • 宿主免疫系统与菌群之间的相互作用

确定微生物组特征(ASVs、alpha多样性、SCFAs、微生物蛋白质组学、粪便代谢组学和CAZymes)与宿主特征(炎症因子、免疫细胞信号、免疫细胞频率和宿主蛋白质组学)之间的Spearman相关性。
结果显示,菌群和宿主特征之间存在大量显著相关。CAZymes和疾病相关蛋白之间的大多数相关性为负,与炎症响应相关的蛋白具有最高的显著相关性,这可能作为饮食、菌群和宿主生理之间的直接联系。
接下来还揭示了免疫细胞频率与粪便SCFAs之间相对较高的显著相关性。具体来说,随着粪便丁酸盐的增加,B细胞频率降低。B细胞清除疗法可以有效治疗免疫介导的疾病,包括多发性硬化症、风湿性关节炎和1型糖尿病。
免疫细胞信号与CAZymes之间的相关性表明,几乎所有CAZymes的丰度与细胞信号呈显著负相关。这些数据表明,当参与者的菌群CAZymes相对丰度增加时,它们可能表现出基础炎症状态的降低,并在细胞因子刺激后响应减弱。


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总结

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在10周的高纤维和高发酵饮食干预试验中,该研究采用组学等技术手段对宿主和微生物进行了分析,揭示了饮食-菌群-免疫轴的联系:高纤维饮食改变菌群功能并引发个体化免疫反应;发酵食品饮食增加菌群多样性并减少炎症标志物。



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