肿瘤细胞和免疫细胞的代谢重编程

如何重塑表观遗传改变的呢？

2、在癌症发展过程中，代谢物对于表观遗传修饰的关键作用

1）乙酰化调节中的乙酰辅酶A代谢

    蛋白质（组蛋白）乙酰化是由赖氨酸乙酰转移酶(KATs/HATs)将乙酰基转移到蛋白质（组蛋白）的赖氨酸残基上，乙酰辅酶A是真核细胞中乙酰基的唯一供体。在大多数哺乳动物细胞中，乙酰辅酶A作为一种中心代谢物，主要由葡萄糖衍生的丙酮酸通过线粒体中的丙酮酸脱氢酶复合物(PDC)催化产生。然而，线粒体膜上没有乙酰辅酶A转运蛋白，那么由不同细胞器中的PDC、ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）和酰基辅酶A合成酶短链家族成员（ACSSs）如何介导核定位的组蛋白表观遗传修饰呢？线粒体定位的PDC可通过具有激酶结构域的新型强致癌基因（NOK）易位至细胞核，从而促进组蛋白乙酰化，导致肿瘤的发生和转移。在某些情况下，PDC与PKM2和p300结合在细胞核中生成一个大的复合体。在这个大型核复合物中，PKM2的丙酮酸激酶活性控制由PEP产生丙酮酸，核PDC进一步催化丙酮酸产生局部乙酰辅酶A的反应，以支持受p300控制的特殊基因增强子的组蛋白乙酰化修饰。NAD+在赖氨酸残基去乙酰化过程中作为去乙酰化酶的辅因子，在增强线粒体功能和保护肝肾组织免受损伤方面发挥重要作用。此外，乙酰化通过调控转录因子和代谢酶的定位、活性和功能来调节肿瘤发生和进展。‍‍

2）蛋白质（组蛋白）和DNA甲基化的代谢调节
     S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是一种普遍的甲基供体，甲硫氨酸代谢通过动态调节正常生理机能小鼠和人类癌细胞中组蛋白H3上赖氨酸4的三甲基化（H3K4me3）来调节基因组结构、染色质动力学和基因表达。最近发现肿瘤细胞可以通过甲硫氨酸转运蛋白（SLC43A2）吸收大量甲硫氨酸，导致T细胞中甲硫氨酸缺乏，影响表观遗传变化，包括T细胞中H3K79me2的缺失和T细胞的效应子功能受损。甘氨酸N-甲基转移酶（GNMT）是最丰富的肝脏甲基转移酶，小鼠中GNMT的缺失诱导DNA和组蛋白的高甲基化，导致脂肪变性、纤维化和肝细胞癌。叶酸在DNA甲基化的研究中已有报道，低叶酸饮食会导致基因组DNA低甲基化，影响DNA稳定性和基因表达，增加肿瘤形成的风险。丝氨酸可以提供一碳单元，从同型半胱氨酸生成甲硫氨酸。肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1，也称为STK11）丢失和Kirsten大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog，KRAS）激活协同增强糖酵解、丝氨酸代谢和肿瘤发生。除此之外，TCA循环衍生的中间代谢物也调节甲基化状态，如α-酮戊二酸（α-ketoglutarate，α-KG），由异柠檬酸脱氢酶（IDH1、IDH2、IDH3）催化异柠檬酸而生成。研究表明，突变体IDH1和IDH2是致癌基因，催化α-KG转化为2HG。

3）琥珀酰辅酶A和（组蛋白）琥珀酰化
     细胞核中的α-酮戊二酸脱氢酶复合物（α-KGDH）可以与基因启动子区域的赖氨酸乙酰转移酶2A（KAT2A）结合，KAT2A与琥珀酰辅酶A结合并作为琥珀酰转移酶将组蛋白H3上的赖氨酸79琥珀酰化。如果阻断α-KGDH复合物进入细胞核或抑制KAT2A蛋白表达，则可降低下游靶基因的表达，从而抑制肿瘤生成。此外，在胃癌中发现肉碱棕榈酰转移酶1A (CPT1A)对S100A10的琥珀酰化具有赖氨酸琥珀酰转移酶活性。这些研究表明α-KGDH和CPT1A的非代谢功能在肿瘤进展中发挥重要作用。

4）β-羟基丁酸调节蛋白羟基丁酸化
      β-羟基丁酸（β-OHB）作为能量代谢物并促进蛋白质乙酰化。最近，发现了一种新型表观遗传修饰——赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb），与酮体代谢密切相关。抑郁小鼠大脑中组蛋白H3中lys9的Kbhb水平降低，外源性β-OHB提高了Kbhb并改善了小鼠的抑郁行为。研究表明，抑癌蛋白p53的羟基丁酰化会抑制其乙酰化并降低其靶基因的表达，包括p21和PUMA，最终促进细胞增殖。

5）由乳酸介导的新型PTM乳酰化
     长期以来，乳酸一直被认为是糖酵解代谢的废物。然而，在2017年，两个独立的团队发现它在正常组织和肿瘤中作为线粒体TCA循环的主要碳源而重复利用。乳酸可促进组蛋白乙酰化并作为HDAC抑制剂调节基因表达。最近发现乳酸可以修饰组蛋白赖氨酸残基，是一种新型表观遗传修饰。研究人员在小鼠黑色素瘤和肺肿瘤中分离的巨噬细胞中检测到组蛋白乳酸化，并观察到组蛋白乳酸化与修复性M₂巨噬细胞产生的致癌物质之间存在正相关。这些发现表明巨噬细胞中的高乳酸和组蛋白乳酸化水平可能有助于肿瘤的形成与发展。

6）ATP-、O-乙酰葡糖胺-、瓜氨酸和亚甲基丁二酸（衣康酸）介导的磷酸化、O-糖基化、瓜氨酸化和衣康酸化
      组蛋白磷酸化是磷酸基团被添加至丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，通过参与DNA损伤修复和细胞凋亡等细胞过程来调节肿瘤发生。组蛋白H3磷酸化是研究最为广泛和深入的，其过表达增强了由表皮生长因子和癌症发展所诱导的肿瘤细胞转化。O-糖基化的破坏与多种肿瘤的病理过程有关。与对照相比，乳腺、肺和结肠肿瘤组织以及慢性淋巴细胞白血病患者中的O-糖基化水平都表现出异常。并且O-糖基化与其他PTM存在互作，如磷酸化、泛素化、乙酰化和甲基化。瓜氨酸修饰是通过肽酰-精氨酸脱亚胺酶（peptidyl-arginine deiminase，PAD）将精氨酸残基转化为瓜氨酸，在自身免疫和炎症疾病中发挥重要作用，例如类风湿性关节炎、牙周炎、自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮，以及其他疾病，如多发性硬化、动脉粥样硬化、血栓形成和炎症性肠病。PAD₄已被发现作为肿瘤预后标志物。在胶质瘤发病机制中，免疫应答基因1（immune-responsive gene 1，IRG1）被鉴定为新型致癌基因，其介导的衣康酸生成可促进腹膜肿瘤的生长，IRG1是腹膜肿瘤的潜在治疗靶点。

3、与代谢相关的染色质修饰作为癌症治疗靶点

1）乙酰化作为癌症治疗靶点

    研究最广泛的表观遗传抑制剂组蛋白脱乙酰基酶（histone deacetylases，HDAC）抑制剂。HDAC抑制剂代表各种抑制HDACs活性的化合物，导致组蛋白和非组蛋白上赖氨酸残基的乙酰化增加。HDAC抑制剂对肿瘤细胞的关键作用是诱导细胞死亡、细胞周期停滞、衰老、分化、自噬和肿瘤免疫原性。

2）DNA和组蛋白甲基化作为癌症治疗靶点

    肿瘤抑制基因的频繁高甲基化进一步促进了癌症的发展，因此，通过阻断DNA甲基转移酶（DNMTs）的DNA去甲基化是一个有趣的治疗策略。核苷类似物和非核苷抑制剂是DNMT抑制剂（DNMTi）的两种主要类型。阿扎胞苷（又名5-氮杂胞苷）和地西他滨（又名5-氮杂-2'-脱氧胞苷）是最古老的DNMTi。阿扎胞苷在培养的癌细胞中具有广泛的抗代谢活性，是治疗急性髓性白血病的有效化学治疗剂，但由于其半衰期很短，限制了与患病细胞的接触，在治疗实体瘤时没有明显反应。泽布拉林（Zebularine）是一种新型核苷，毒性较小，可持续高剂量服用。DNA甲基化和组蛋白乙酰化是药物开发最早的表观遗传靶点，表观遗传药物，包括DNMT和HDAC抑制剂已被FDA批准用于血液系统恶行肿瘤和其他癌症的临床应用。

3）饮食干预表观遗传修饰的蛋白质和代谢分子作为癌症治疗靶点

    遗传和环境因素，包括基因突变、辐射、吸烟、过量饮酒等，可导致多种人类疾病，如胶质瘤、肝癌、肺癌、胰腺癌、肾癌、结直肠癌等与代谢失调和表观遗传重塑相关的疾病。膳食摄入调节营养物质利用率、代谢物生成和表观遗传修饰。酮类（低碳水化合物、高脂肪饮食，如酸奶、鸡蛋）、谷氨酰胺（饮食鱼、大豆）、胆碱（饮食蛋、肉、鱼）、蛋氨酸（蛋氨酸限制：膳食中蛋白质较少，仅在动物身上测试）或丝氨酸（丝氨酸限制：不含丝氨酸和甘氨酸的饮食，仅在动物身上测试）成分的饮食变化，可通过改变代谢和表观遗传学（如甲基化、乙酰化、琥珀酰化和

β-羟基丁酰化）的内稳态来延长寿命并具有促进健康的作用。‍

4、结论和展望

    近几十年来，对肿瘤代谢和表观遗传学交互作用的理解和研究已有一些进展，但是仍有一些问题有待解答。

    例如：新型赖氨酸酰化修饰（丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、丙二酰化、2-羟基异丁酰化和戊二酰化）在不同癌症中的具体作用和机制是什么？针对相同的氨基酸残基，不同修饰之间如何直接或间接的相互作用？

    发现代谢物在不同细胞器中的区室化作用对于理解代谢和表观遗传学相互作用至关重要。

    表观遗传分子抑制剂目前已用于癌症治疗，但更方便、更经济的抗肿瘤方法还需进一步研究，比如饮食疗法用于抗肿瘤缺乏临床阶段的大量研究。‍