新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染的新型肺炎（COVID-19）疫情目前仍在世界范围内持续蔓延，对于新冠肺炎的研究层出不穷，如解析病毒基因结构特点，研究疾病的流行病学和临床特征等。近日，针对新型冠状病毒引起宿主蛋白质组动态变化的研究也在不断增加，然而，SARS-CoV-2病毒感染后，患者体内的代谢组发生着怎样的改变，这些改变是否可以与患者病情所处的阶段进行关联，还尚未可知。

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研究者收集了28例健康受试者，25例具有与COVID-19患者相似临床特征的非COVID-19患者，25例非重度COVID-19患者和28例重度COVID-19患者。他们使用基于16通道的稳定同位素标记的蛋白质组学策略TMTpro和基于超高效液相色谱/串联质谱（UPLC-MS/MS）的非靶向代谢组学方法分析血清样本。总共鉴定到894种蛋白质和941种代谢物（包括36种药物以及它们的代谢物）。

图1. COVID-19患者血清蛋白质组学和代谢组学分析

随后基于18名非重度患者和13名重度患者的蛋白质组和代谢组数据建立了随机森林机器学习模型。

图2. 重度COVID-19患者机器学习模型实验设计

该模型筛选出了29个重要变量，其中包括22种蛋白质和7种代谢物（图2A和2B）。该模型在训练集中达到了0.957的曲线下面积（AUC）（图2C）。之后，选用10名患者的独立队列作为测试集对该分类模型进行测试（图2D），几乎所有重度患者都被正确识别。为了进一步验证这个分类器，研究人员对这22种蛋白质和7种代谢物重新进行靶向的质谱定量（图2A），并在另外一个包含19名COVID-19患者的测试集中进行分类测试，其中16个患者可以被正确分类（图2E）。

图3. 重度和非重度COVID-19患者的机器学习分类结果

对蛋白质组的研究发现，93个蛋白质在重度患者中有特异的表达，对这93个差异表达蛋白质进行通路富集和网络分析表明，大多匹配到了补体系统激活、巨噬细胞功能和血小板脱颗粒途径中（图3A）。93种失调蛋白质中包含多种载脂蛋白的下调，如载脂蛋白A1、载脂蛋白A2、载脂蛋白H、载脂蛋白1、载脂蛋白D和载脂蛋白M（图3A）。另外，这些失调蛋白质中最显著上调的蛋白是APPs，其中一些蛋白质，如SAA1、SAA2和CRP，被认为是病毒感染的潜在生物标记物。

图4. COVID-19患者血清蛋白质组调节紊乱

对代谢组的研究发现，373种代谢物在COVID-19患者中发现发生显著变化，其中204种代谢物的变化与疾病严重程度相关。对这些代谢物进行同样的通路富集分析发现，近一半的代谢物也参与了差异蛋白质富集到的三种生物学过程中。此外，研究人员还检测到参与脂质代谢的代谢产物失调。在重度患者中，超过100种脂质被下调。数据显示非重度和重度COVID-19患者的鞘脂均降低（图4A）。鞘脂和甘油磷脂是生物膜的重要组成部分，介导信号转导和免疫激活过程。胆碱及其衍生物在COVID-19患者，尤其是在重度患者中也显示下调（图4B），而生产磷脂酰胆碱（PC）的中间产物磷胆碱上调（图4A）。这可能是由于巨噬细胞介导的免疫激活。巨噬细胞对病原体的极化反应需要增加胆碱的吸收以形成PC，从而促进细胞因子的分泌。

与健康对照组相比，COVID-19患者血清中100多种代谢物、氨基酸及其衍生物含量显著降低，而非COVID-19患者血清中的代谢物、氨基酸及其衍生物含量则无变化，甚至升高。富含这些代谢物的是10种参与精氨酸代谢的代谢物，包括谷氨酸、精氨酸、N-（l-精氨酸）-琥珀酸盐、瓜氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺、2-氧谷氨酸盐、N-乙酰-l-谷氨酸盐、尿素和富马酸盐。此外，一些精氨酸衍生物如精氨酸、不对称二甲基精氨酸、对称二甲基精氨酸在非重度COVID-19患者血清中也显著降低，表明COVID-19患者血清氨基酸代谢受到抑制。

图5. COVID-19患者血清脂质组调节紊乱

图6. 重度COVID-19患者特征的蛋白质和代谢产物

文献连接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420306279