Cell Death Dis(IF=9.68)|滨州医学院安佰娇团队发现新型c-Met/TRK抑制剂有效抑制肿瘤生长

结合多种药物治疗癌症患者是一种广泛使用的策略,可以最大限度地抑制肿瘤的生长和转移,然而,这种方法存在诸多挑战。开发具有多靶点药物的单一抑制剂有望通过协同作用提高疗效,同时减少副作用。C-Met和TRK是在不同癌症中被充分研究的激酶,阻断这些激酶已被证明是治疗NTRK融合肝细胞癌和肉瘤的有效策略。然而,很少有研究在同一肿瘤模型中研究这两个靶点的双重抑制作用。研究一些肿瘤是否在过度激活下具有两种激酶,是否对这两个靶点的双重抑制超级敏感,这将很有意义。

2023年11月,滨州医学院安佰娇团队Cell Death & Disease(IF=9.68)上发表了题为“A novel c-Met/TRK inhibitor 1D228 efficiently inhibits tumor growth by targeting angiogenesis and tumor cell proliferation”的研究论文。在这项研究中,作者发现c-间充质上皮转移因子(c-Met)和原肌球蛋白受体激酶(TRK)在胃癌细胞MKN45中均被激活,表明阻断c-Met和TRK可能是治疗胃癌的有效策略。本研究旨在设计合成靶向c-Met和TRK的新型激酶抑制剂1D228,并探讨双靶点抑制剂在c-Met和TRK高表达肿瘤中的作用和机制。拜谱生物为该研究成果提供了转录组测序技术,结果表明化合物1D228可能是用于癌症治疗c-Met和TRK抑制剂的有前途的候选药物,并为c-Met或原癌基因(NTRK)表达异常或同时表达的癌症患者提供了一种新的潜在治疗策略。


Cell Death Dis(IF=9.68)|滨州医学院安佰娇团队发现新型c-Met/TRK抑制剂有效抑制肿瘤生长

文章名称:A novel c-Met/TRK inhibitor 1D228 efficiently inhibits tumor growth by targeting angiogenesis and tumor cell proliferation(Cell Death & Disease,IF=9.68,2023.11)

客户单位:滨州医学院

研究材料:人源细胞

拜谱提供技术:转录组测序




Cell Death Dis(IF=9.68)|滨州医学院安佰娇团队发现新型c-Met/TRK抑制剂有效抑制肿瘤生长

摘要图

Cell Death Dis(IF=9.68)|滨州医学院安佰娇团队发现新型c-Met/TRK抑制剂有效抑制肿瘤生长
(图源:An B., et al., Cell Death Dis., 2023)




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研究结果


1D228的抗肿瘤作用

作者通过前期实验确定了化合物1D228可作为新的c-Met和TRK抑制剂候选药物。通过体外模型实验发现,1D228对癌细胞增殖和迁移的抑制作用明显优于阳性药物Tepotinib,可显著抑制体内c-Met和TRK原癌基因(TRKB)双表达肿瘤的肿瘤生长。此外,作者还发现1D228可以抑制癌细胞和内皮细胞,从而提高肿瘤抑制作用。在体内实验胃癌(MKN45细胞系)和肝癌(MHCC97H细胞系)肿瘤模型中,1D228都表现出显著的肿瘤抑制作用(图1A)。重要的是,与阳性药物Tepotinib治疗相比,在MHCC97H和MKN45异种移植肿瘤模型中1D228治疗显示出更强的抗肿瘤活性和更低的毒性(图1B-E)。

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图1|1D228的抗肿瘤作用

(图源:An B., et al., Cell Death Dis., 2023)



1D228调控基因表达及相关通路

接下来,为了进一步阐明该抑制剂的作用机制,作者使用转录组测序技术对1D228处理的MKN45细胞中的基因表达进行了分析。结果显示,1D228处理后347个基因下调,573个基因上调,NTRK2、MYC、CEACAM18、AKR1B10、PTPRB、METTL7等多种致癌基因表达减少(图2A)。通过KEGG富集分析发现,1D228可诱导细胞周期、细胞凋亡和NF-KappaB信号通路的改变(图2B-D)。此外,已有研究证明c-Met和NTRK受体协同促进肿瘤进展。根据该研究venn图的结果(图2E-F)显示c-Met和NTRK在多种癌症中同时存在显著异常表达,其中TCGA和GTEx数据库中的21种癌症均表现出异常表达(图2F)。上述结果表明,1D228可能作为c-Met和TRK的双靶点药物发挥抗肿瘤作用。

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图2|受1D228调控的基因和通路

(图源:An B., et al., Cell Death Dis., 2023)



1D228以TRK信号为靶点,协同抑制肿瘤

转录组结果显示1D228下调多种致癌基因,为了进一步验证1D228是否也作用于其他靶标,作者使用HTRF激酶测定法分析了化合物1D228在500 nM浓度下对77种TK激酶的抑制率(图3A)。结果表明1D228不仅对c-Met激酶具有良好的抑制活性,而且对神经营养因子受体激酶(NTRK)也有一定的抑制活性,其对TRKA、TRKB和TRKC的IC50值如图3B所示。接下来作者利用TRK晶体结构来探索TRK激酶与配体对接的可能模式,发现与TRKA相比,1D228对TRKB和TRKC的良好抑制活性可能归因于这些分子的相互作用(图3C)。同时作者检测了TRK mRNA的表达,发现TRKB基因是MKN45细胞中唯一高表达的基因,内皮细胞中TRKA和TRKB都升高(图3D)。随后,该研究又对肿瘤细胞中的TRKB信号通路进行了研究。Western blot分析显示,1D228的使用导致MKN45细胞中TRKB通路磷酸化蛋白和下游蛋白减少(图3E)。然后以Tepotinib为参考,评估了1D228处理后MKN45细胞中AXL、P-AXL、ALK、P-ALK、MER和P-MER蛋白的表达水平,发现1D228在同时抑制P-AXL、P-ALK和P-MER表达方面表现出明显优于Tepotinib的疗效,为了进一步研究这一点,作者通过使用c-Met抑制剂Tepotinib来抑制c-Met,从而检测了TRKB的活性。结果显示Tepotinib降低了TRKB磷酸化,表明TRKB的激活可能依赖于c-Met活性(图3I)。总的来说,这些发现提供了充分的证据,证明1D228作为一种多靶点激酶抑制剂发挥作用,有效阻断TRK和c-Met信号通路。这种同时抑制可能是在先前体内模型中观察到的抗肿瘤功效的原因。此外,还通过免疫组化(IHC)实验观察到NTRK和c-Met在胃癌组织中共表达(图3J)。综上所述,1D228是c-Met和NTRK的双靶点抑制剂,可能有益于多种癌症患者,如胃癌、胰腺癌和肝癌。

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图3|1D228抑制内皮细胞和肿瘤细胞中的受体激酶

(图源:An B., et al., Cell Death Dis., 2023)

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拜谱小结

综上所述,该研究确定了1D228是c-Met和NTRK的双靶点小分子抑制剂,可以同时靶向肿瘤细胞和血管内皮细胞,表现出优异的抗肿瘤活性。在肝癌(MHCC97H细胞系)和胃癌(MKN45细胞系)裸鼠移植肿瘤模型中,1D228对肿瘤生长有良好的抑制作用。考虑到肝癌和胃癌都是对人体健康构成严重威胁的重大疾病,并且存在大量c-Met或NTRK表达异常的癌症患者,作者认为1D228可以作为一种多靶点激酶抑制剂,在获批后将在上述癌症患者的治疗中发挥重要作用。这一过程中拜谱生物提供了转录组测序技术,拜谱生物已研发完成并建立了完善成熟的转录组学、蛋白组学、代谢组学以及多组学联合产品技术服务体系,助力发表高分文献,欢迎致电咨询!

参考文献:An B, Nie W, Hu J, Fan Y, Nie H, Wang M, Zhao Y, Yao H, Ren Y, Zhang C, Wei M, Li W, Liu J, Yang C, Zhang Y, Li X, Tian G. A novel c-Met/TRK inhibitor 1D228 efficiently inhibits tumor growth by targeting angiogenesis and tumor cell proliferation. Cell Death Dis. 2023 Nov 9;14(11):728. doi: 10.1038/s41419-023-06246-5.




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