Nature | 锁定关键细菌!多组学揭示肠道菌群改善胰岛素抵抗机制

胰岛素是胰腺对血糖反应而释放的一种激素。当一个人出现胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR)时,就意味着胰岛素无法发挥其作用,因此会有更多的葡萄糖留在血液中,胰腺也会继续制造更多的胰岛素,胰岛素抵抗会导致代谢综合征和2型糖尿病。部分肠道菌群可以分解我们吃下的碳水化合物,许多人都认为这种现象与肥胖和糖尿病前期有关,但由于细菌种类繁多,而且缺乏代谢数据,因此其作用机制尚不清楚。

2023年8月30日,日本横滨综合医学科学RIKEN中心Hiroshi Ohno团队在Nature(IF=64.8)杂志发表了题为“Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance”的文章。该研究使用全面的多组学策略在人类中研究了肠道菌群与胰岛素抵抗的关系,研究团队将无粪便代谢组学与宏基因组学、宿主代谢组学和16S rRNA测序数据相结合,以描述微生物和代谢物之间的相关性。该研究将肠道微生物、代谢物和宿主标志物联系起来,揭示了胰岛素抵抗的机制,为胰岛素抵抗的治疗提供了新的方法。


Nature | 锁定关键细菌!多组学揭示肠道菌群改善胰岛素抵抗机制

英文标题:Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance

中文标题:肠道微生物对碳水化合物的代谢可以影响胰岛素抵抗

期刊:Nature

年份:2023年8月30日

影响因子:64.8

组学技术:代谢组学+16S rRNA测序+宏基因组

样本信息:人体粪便和血清



01

研究思路


Nature | 锁定关键细菌!多组学揭示肠道菌群改善胰岛素抵抗机制

(图源:Tadashi Takeuchi, et al., Nature. 2023)




02

主要研究结果



01

IR中的粪便碳水化合物增加

首先,研究人员对志愿者的粪便与血液样品进行代谢组学分析。在粪便中鉴定出195种亲水性代谢物与2654种脂类代谢物,在血液中鉴定出100种亲水性代谢物与653种脂类代谢物。为了分析肠道菌群功能的整体差异,粪便代谢物与预测基因概括为共丰度组(CAGs)与KEGG富集分析类。研究人员基于随机森林算法比较了ROC特征曲线的曲线下面积,发现粪便代谢组学数据优于16S和宏基因组学,这表明粪便代谢组组学可用于研究IR的发病机制(图1a)。研究人员发现与IR显著相关的CAG大部分是碳水化合物代谢物(图1b),主要为果糖、半乳糖、甘露糖和木糖等单糖,相比之下,双糖显示为弱关联或无关联(图1c)。短链脂肪酸(SCFAs)是碳水化合物的发酵产物,其中丙酸盐在IR中显著增加,这与它在糖异生中的作用一致(图1d)。这些结果表明,肠道中的代谢产物,如碳水化合物代谢产物,特别是易于被吸收的单糖,在IR粪便中显著增加。

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图1. IR中的粪便碳水化合物代谢产物变化

(图源:Tadashi Takeuchi, et al., Nature. 2023)



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IR中的微生物与代谢物的关系

接下来,研究人员使用16S rRNA测序对肠道微生物进行了分析,并鉴定出4个细菌群。细菌群1以毛螺菌科(Lachnospiraceae,如BlautiaDorea)为主,细菌群2以拟杆菌目(Bacteroidales,如Bacteroides、ParabacteroidesAlistipes)和粪杆菌属(Faecalibacterium)为主,细菌群3包含有放线菌属,细菌群4没有形成一个独立的网络。基于受测试者们细菌分类情况,作者又将他们分为4个簇,其中C簇个体明显携带细菌群2的拟杆菌目细菌,而D蔟个体则携带更高丰度的细菌群1和3(图2a)。根据宏基因组数据,富含1和3群细菌个体的IR比例始终高于富含2群细菌的个体。作者根据显著的正相关或负相关构建了微生物-代谢物网络(图2c),发现粪便碳水化合物水平在参与者集群之间存在明显差异,表明细菌可能参与了IR中异常的粪便碳水化合物代谢。总之,研究揭示了4个不同的种群具有独特的分类特征和以及以糖的利用和降解为特征的碳水化合物代谢,这些特征与IR及其相关标记相关

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2. IR中的粪便代谢物与肠道菌群和遗传功能的关系

(图源:Tadashi Takeuchi, et al., Nature. 2023)



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IR中的炎症与粪便碳水化合物的关系

微生物成分在促进代谢性疾病炎症中发挥着作用,但是目前尚不清楚微生物代谢是否参与低度炎症。因此,为了推断IR和粪便碳水化合物的宿主炎症特征之间可能的关联,研究人员构建了与IR相关的个体代谢物、细菌、转录本和细胞因子的交叉组学相关网络(图3a)。结果表明,细胞因子(IL-10、serpin E1、adiponectin和leptin)介导了粪便碳水化合物与宿主IR标记物之间的大部分因果关系(图3b,c),揭示了粪便碳水化合物与细菌和宿主IR相关的特征,尤其是与细胞因子密切相关,表明粪便碳水化合物是IR中宿主-微生物网络的枢纽。

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图3. IR中粪便碳水化合物代谢产物与细胞因子水平相关

(图源:Tadashi Takeuchi, et al., Nature. 2023)



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胰岛素敏感细菌可以改善IR

最后,研究人员在小鼠体内进一步验证肠道菌群、粪便碳水化合物及代谢疾病之间的因果关系。首先,他们分析了22种分别与胰岛素敏感(IS)或抵抗相关菌株培养物中的代谢物。能量物质消耗数据表明,单糖碳水化合物(如葡萄糖,甘露糖及葡萄糖胺)优先被拟杆菌属类(如A. indistinctus,Alistipes finegoldii,Alistipes putredinis)消耗,其中菌株A. Indistinctus表现最佳,该菌株可以强劲的消耗多种碳水化合物(图4)。因此,研究人员挑选了7种胰岛素敏感相关的菌株植入小鼠体内以评估对代谢疾病的治疗效果。试验结果显示,经拟杆菌植入后,小鼠的代谢状况改善,与前面数据一致的是,植入A. Indistinctus菌株小鼠的代谢状况最佳,可以改善IR小鼠体重增加、肝脏异位甘油三酯积累和葡萄糖耐受不良等情况。

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图4. IS相关细菌改善了实验模型中的IR

(图源:Tadashi Takeuchi, et al., Nature. 2023)




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小 结


综上,该研究将粪便代谢组、16S rRNA基因测序和宏基因组数据与宿主代谢组、转录组和细胞因子数据相结合,对人体的肠道菌群-菌群代谢物-代谢疾病之间的关系进行了全面探索。作者以人体组学分析数据为导向,在小鼠体内植入胰岛素敏感相关菌群进行更加深入的验证,鉴定了与胰岛素抵抗和胰岛素敏感性相关的肠道细菌—A. indistinctus,并验证了其在改善胰岛素抵抗中的优异表现,为胰岛素抵抗的治疗提供了新的方法,也为未来以肠道菌群为靶点通过饮食改善代谢性疾病的研究打下了基础。

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肠道菌群改善胰岛素抵抗机制

(图源:Tadashi Takeuchi, et al., Nature. 2023)




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拜谱小结

本研究通过多组学技术全面阐述了胰岛素抵抗中的宿主-微生物关系,揭示了肠道菌群对碳水化合物代谢的影响,为改善胰岛素抵抗提供了潜在治疗靶点。拜谱生物作为一家国内领先的多组学服务公司,可提供蛋白质组、修饰组、代谢组、基因组等多组学技术,结合组学技术拜谱生物也推出了针对不同样本和研究领域的多组学研究方案,包括肠道篇、血液篇、医学篇等,帮助客户解决研究难题,助力多篇高分文章的发表,欢迎大家咨询!


参考文献:Tadashi T, Tetsuya K, Yumiko N, et al. Gut microbial carbohydrate metabolism contributes to insulin resistance. Nature. 2023, 621(7978): 389-395. doi: 10.1038/s41586-023-06466-x.


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