长篇综述Physiol Rev(IF 46.513)|硫化氢在哺乳动物细胞、组织和器官中的生理作用(下)

上期内容详细介绍了HS的生化途径及其在哺乳动物细胞和器官中的动态调节、生理学作用(长篇综述Physiol Rev(IF 46.513)|硫化氢在哺乳动物细胞、组织和器官中的生理作用(上))。本期将进一步介绍H₂S及巯基化修饰的病理学作用,助力未来新的诊断和临床治疗方法开发。



英文标题:Cirino G, Szabo C, Papapetropoulos A. Physiological roles of hydrogen sulfide in mammalian cells, tissues, and organs

期刊:Physiological reviews(IF=46.513,2023)

长篇综述Physiol Rev(IF 46.513)|硫化氢在哺乳动物细胞、组织和器官中的生理作用(下)








H₂S的病理学作用


1.神经系统疾病

在过去的二十年中,诸多研究证实H₂S在几种中枢神经系统疾病中的作用。在体外实验中,外源性HS对大脑神经的兴奋毒性和氧化性谷氨酸毒性具有保护作用。HS作为神经调节剂(或神经保护介质)的作用也在帕金森病(PD)小鼠模型中进行了研究,在1甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD疾病模型中,发现补充HS具有神经保护作用,预示H2S可作为PD的“替代疗法”,但仍需要更多研究来证实。另外一些研究采用阿尔茨海默病(AD)动物模型评估HS通路在记忆和学习过程病理生理损伤中的作用,同样发现HS可以改善AD动物模型中观察到的认知障碍。亨廷顿病是另一种神经退行性疾病,在亨廷顿病的发病机制中发现了CSE的下调,并在啮齿动物模型中证明了HS补充的有益作用。

此外,抑制HS生物合成(或一种或多种HS生成酶的沉默或缺失)也会引发各种中枢神经系统疾病,如敲低CBS或3-MST会损害生理记忆的形成,此外,3- MST缺陷小鼠表现出类似焦虑的行为,而HS供体化合物在小鼠模型中显示出抗焦虑作用,具有潜在的临床价值。然而,如果大脑中的HS水平升高到远远超出生理水平,就会产生神经毒性,影响神经系统的发育。


2.呼吸系统疾病

慢性肺阻塞性疾病(COPD)是一种异质性疾病,其特征是慢性肺部炎症,累及肺实质和脉管系统,被认为具有不同的临床表型。在风险因素中,吸烟被广泛认为是主要风险,但其他一些因素也可能导致吸烟者和非吸烟者的COPD,包括空气污染、呼吸道感染、肥胖和社会经济地位低下等。

慢性阻塞性肺病的临床前研究主要使用烟草烟雾性肺气肿动物模型进行。吸烟暴露(12-24周)与肺部CSE和CBS表达降低有关。在慢性烟雾暴露的大鼠模型中,用丙基甘氨酸(PAG)阻断内源性CSE增加了甲胆碱诱导的气道反应性,并显著加重了上皮损伤和肺气肿,表明内源性HS产生在疾病发展中的保护作用。一项临床研究中也证实了这一点,其中在稳定期COPD患者中升高,但在COPD急性加重期患者中较低。此外,血清HS水平与预测1s内用力呼气量(FEV1)的百分比呈正相关。这些观察结果使作者假设COPD患者血清HS水平升高可能代表一种保护/代偿机制。相反,当血清HS水平降低时,患者可能有急性加重的风险。由于吸烟是慢性阻塞性肺病的一个关键危险因素,作者还将他们的调查扩展到吸烟者。慢性阻塞性肺病急性加重期吸烟者的血清HS水平明显低于健康吸烟者和慢性阻塞性肺病稳定期吸烟者。这一观察结果表明,吸烟可降低内源性HS水平,并参与COPD的进展。血清H2S水平与NO呈正相关,因此,HS的测定被提议作为监测疾病活动的标志物。

在各种形式的肺损伤中,HS的双相作用得到了很好的说明。有大量数据表明HS(在某些情况下是内源性产生的,在大多数情况下是外源性给药,在适当的剂量范围内)对各种形式的肺损伤具有保护和治疗作用(图1),然而暴露于相对高浓度的外源性HS(通常以HS气体吸入的形式,但也通过全身给药的各种HS供体)已被证明可以诱导肺上皮细胞损伤、局部炎症细胞浸润、炎症介质产生和肺损伤。因此,HS供体疗法的临床转化可能具有挑战性。

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图1. 硫化氢(H₂S)在肺中的作用

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)


3.心血管疾病

研究表明HS水平降低或胱硫醚浓度(CSE活动降低的指标)升高与冠状动脉疾病有关。在两个独立队列共6703例患者中,血浆胱硫醚与疑似或确诊冠心病患者急性心肌梗死风险增加相关。另外,内源性HS产生的减少被认为使稳定的冠状动脉疾病患者易损斑块破裂,从而导致急性冠状动脉综合征。川崎病患儿急性期血浆HS降低和血浆诱导NOS升高对冠状动脉扩张具有良好的预测价值。急性川崎病患者血浆HS明显低于对照组,冠状动脉病变患者急性期血浆HS较无冠状动脉病变患者降低,提示急性期血浆HS可作为预测川崎病患者冠状动脉病变的潜在生物标志物。

除了缺血-再灌注损伤外,内源性产生的HS在心力衰竭(HF)的发生和严重程度中也起着重要作用。压力过载HF小鼠表现出较低的心脏和循环HS。CSE敲除小鼠表现为左室腔扩张、射血分数降低和肺水肿。相比之下,心脏特异性CSE转基因小鼠在主动脉横缩后维持心脏结构和功能,说明HS对心力衰竭的保护作用。这些发现引起了对HS供体药物开发的极大兴趣,其中一些供体正在进行临床试验。HS在心脏中的生理和病理生理作用见图2。

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图2. 硫化氢(H₂S)在心脏中的特定生理和病理生理作用

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)


4.代谢调节

肝脏在HS生物学领域占有特殊的地位。肝脏表达所有三种主要的HS产生酶:CBS、CSE和3-MST,是哺乳动物组织中产生HS能力最高的组织之一。除了促进局部HS稳态外,肝脏来源的HS已被证明是系统(循环)HS的重要来源:在小鼠研究中,腺病毒介导的肝脏中CBS的过表达显著增加HS的循环水平,而CBS缺乏导致循环HS水平降低。

HS对肝脏各种代谢功能的潜在调节生理作用已被广泛研究,大多数已发表的数据都与碳水化合物代谢的调节有关。与其他细胞类型类似,外源添加的高浓度HS对肝细胞产生细胞毒性。适量外源性HS在体内与肝损伤/功能障碍相关的各种实验模型中发挥保护作用;HS也被证明可以提高移植肝脏的生存能力并延长其储存时间。同样,内源性肝源HS的作用通常是有益的(保护肝脏)。多项研究证明,在肝炎/脂肪性肝炎、纤维化/肝硬化、高脂胆碱缺乏饮食、烧伤、甲氨蝶呤、百草枯或对乙酰氨基酚诱导的肝毒性模型和一些内毒素血症实验模型中,抑制或缺失各种生成HS的酶会加剧各种形式的肝损伤。

此外,HS具有多种与脂肪细胞和脂肪组织生理相关的作用,包括脂肪形成、脂质储存、胰岛素敏感性和脂肪因子分泌(图3)。

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图3. 硫化氢(H₂S)在脂肪细胞功能调节中的作用

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)


5.生理衰老过程

关于人类衰老与HS的关系,已发表的文献比较有限。早期研究发现循环HS水平随着年龄的增长而下降,且衰老过程中CBS活性也降低,这可能是与年龄相关的痴呆和其它与衰老相关疾病的风险因素。在研究中,HS通常发挥“抗衰老”作用,部分是通过上调Keap 1/Nrf2系统、SIRT1、FOXO、Klotho、PI3K/Akt、抑制RAGE二聚化、上调内源性NO和HS生物合成、诱导剪接因子HNRNPD和SRSF2,以及与上述途径相关的多种抗氧化和线粒体保护作用。HS的上述部分有益作用也可能与HS或活性多硫化物对各种调节蛋白的巯基化有关。

关于HS途径在调节各种衰老相关病理(如动脉粥样硬化、神经退行性变等)中的作用的详细机制讨论和推测,一般结论是外源HS可以防止这些疾病,而内源性HS产生的损失是有害的。








拜谱小结

HS的病理生理方面进展为转化实验治疗和未来的临床应用提供可能性。对HS在各种疾病发病机制中的复杂作用的理解有望在未来几年扩大。与此同时,该领域的药理学方面也有望取得进展,例如,可能会产生改进的(更具选择性、更特异性、更具有细胞渗透性)HS产生或降解过程中各种酶的抑制剂,或者改进的HS供体,例如,细胞器靶向供体或具有特定释放谱的供体。这些方法预计将集中于开发和临床测试各种HS产生酶的新型抑制剂,用于与病理HS浓度升高相关的疾病,例如各种形式的炎症、某些中枢神经系统疾病、唐氏综合征和许多类型的癌症。其它实验治疗方法预计将集中于各种HS供体(替代)方法,以治疗由于HS降解增加和/或内源性HS生物生成减少而导致的HS浓度病理性降低。这些疾病包括血管疾病、肺损伤、糖尿病并发症,也许还有生理性衰老等(图4)。

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图4. 潜在硫化氢(H₂S)供体和H₂S生物合成抑制剂的实验策略

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)





参考文献:Cirino G, Szabo C, Papapetropoulos A. Physiological roles of hydrogen sulfide in mammalian cells, tissues, and organs. Physiol Rev. 2023; 103(1):31-276. doi: 10.1152/physrev.00028.2021.


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