长篇综述Physiol Rev(IF 46.513)|硫化氢在哺乳动物细胞、组织和器官中的生理作用(上)

硫化氢(H₂S)作为气体传递分子,已经成为一种广泛应用于生理功能调节的内源性调节剂。在过去的十年中,关于H₂S的文献爆炸式增长(最近的统计显示有近32000篇论文),H₂S在基因转录和翻译、细胞生物能量学和代谢、血管张力和免疫功能、中枢和周围神经系统功能及许多其它领域的调节受到了广泛的认可。本文综述了H₂S在哺乳动物细胞和器官中的生理调节作用。对这些作用在生理条件下的理解,以及对各种病理条件(如血管疾病、代谢性疾病、各种形式的中枢神经系统疾病、胃肠道系统疾病等)和衰老中H₂S稳态扰动的日益了解,再加上旨在调节H₂S稳态的小分子药理学和转化科学的进一步进展,有望在未来产生新的诊断和临床治疗方法。



英文标题:Physiological roles of hydrogen sulfide in mammalian cells, tissues, and organs

期刊:Physiological reviews(IF=46.513,2023)

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01

H₂S的生化途径


在各种细胞和组织中,有三种酶被认为是产生内源H₂S的主要途径:胱硫醚-γ-裂解酶(CSE),胱硫醚-β-合成酶(CBS)和3-巯基丙酮酸硫基转移酶(3-MST)(图1)。在生物系统中,HS通过三种不同的行为发出信号:1)通过与各种活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的多重反应; 2)结合或还原铁血红素蛋白的金属中心; 3)翻译后通过修饰蛋白质半胱氨酸残基,这一过程被称为蛋白质巯基化(或过巯基化)(图2)。

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图1. 哺乳动物细胞中硫化氢(H₂S)产生的途径

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)


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图2.  硫化氢(H₂S)介导的翻译后修饰例子

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)








02

哺乳动物细胞中H₂S的动态调节


H₂S在血液、组织和细胞中的“真实”生理水平依赖于检测技术,不同的方法显示H₂S浓度从低纳摩尔浓度到高微摩尔浓度不等,相差三个数量级。然而,大多数研究都认可H₂S以纳摩尔量存在于生物系统中,且气态H₂S与解离态H₂S(HS-)处于平衡状态。在生物液体或组织中存在的H₂S量代表了H₂S合成与降解/消除之间的平衡,其合成受到CSE、CBS和3-MST等酶促或其它非酶促反应的调节(图1),其排出或降解的途径则多样化。一部分H₂S随呼吸排出,另一部分转化为硫代硫酸盐(SSO32-)和硫酸盐(SO42-)等终产物。在哺乳动物中,硫化物降解的两种主要途径是氧化和甲基化;前者发生在线粒体中,代表了主要的分解代谢途径,而后者发生在细胞质,此外,硫化物氧化的另一种途径涉及依赖铁血红素的H₂S转化为硫代硫酸盐和多硫化物的混合物。H₂S降解和消除的主要途径如图3所示。

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图3.  哺乳动物细胞中硫化氢(H₂S)的消除途径

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)








03

H₂S的生理学作用

  低浓度的HS——当HS以低稳态水平产生时,通常由各种HS产生酶以连续和受调节的方式产生,发挥调节、细胞保护和积极(刺激)的生物能量作用。相反,较高浓度的HS(通常是在毒理学背景下,或者当内源性HS水平在病理生理上升高时,例如由于HS生成酶的过度表达或HS代谢酶的抑制或缺乏)往往会产生细胞毒性、基因毒性、负(抑制性)生物能量效应。一个典型的例子是HS的线粒体作用及其对细胞生物能量学和细胞增殖的影响。在低(调节)浓度下,HS倾向于保护线粒体,刺激线粒体电子传递和ATP生成,而在高浓度下,它抑制线粒体复合体IV并关闭线粒体电子传递。后一种效应是典型的HS毒理学反应(代谢抑制),类似的钟形效应也适用于细胞周期(图4)。

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图4. 外源硫化氢(H₂S)的作用和内源硫化氢在细胞增殖和生物能量学调控中的作用

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)


 HS参与动植物多种生理过程,包括但不局限于:(1) 基因转录与调控;(2) 膜生理学主动运输、膜通道和兴奋性、动作电位;(3) 细胞分裂、增殖及分化;(4) 胞吞和胞吐作用;(5) 内质网和高尔基体功能;(6) 线粒体功能;(7) 细胞运动;(8) 细胞信号传导(图5);(9)细胞凋亡过程(图5)。

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图5. 硫化氢(H₂S)在细胞信号传导调控中的作用。哺乳动物细胞中的H₂S信号通过3种不同的机制。H₂S可以直接与氧化剂或自由基反应,清除它们或形成其他信号物质。在与蛋白质金属中心结合后,H₂S导致它们的还原或随后被递送到特定的目标。H₂S还可以修饰蛋白质半胱氨酸残基形成过硫化物

(图源:Cirino et al., Physiol Rev, 2023)






拜谱小结

本期内容详细介绍H₂S的生化途径及其在哺乳动物细胞和器官中的动态调节、生理学作用,下一期将进一步介绍HS在各类病理条件/疾病中作用,敬请期待!





参考文献:

Cirino G, Szabo C, Papapetropoulos A. Physiological roles of hydrogen sulfide in mammalian cells, tissues, and organs. Physiol Rev. 2023;103(1):31-276. doi:10.1152/physrev.00028.2021



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