Nature (IF=64.8)| 三篇文章连发!深度揭秘大队列血液蛋白质组学图谱研究!


蛋白质是人体的基本功能单位,也是从基因组到表型信息传递的关键媒介。蛋白质可导致多种疾病的发生发展,因此也是目前药物最常见的作用靶标。已有研究结果表明,通过对蛋白质数量性状基因座(pQTLs)的临床关联进行研究,有助于更好地理解疾病发生机制。目前,我们仍然缺乏一个模型来评估位于蛋白质编码基因之外遗传变异的蛋白质特异性、pQTLs与血浆中特定蛋白质的临床相关性。

血液蛋白质水平变化是临床诊断中最重要的指标之一,血液蛋白质水平变化是临床诊断中最重要的指标之一。迄今为止,大队列的蛋白质基因组学研究已经确定了遗传变异和血浆蛋白浓度之间的12,000个独立关联,使用的样本通常来自缺乏参与者水平访问或与深度表型关联的研究。像UK Biobank(UKB)这样的数据库为大队列蛋白质基因组学、扩大高通量蛋白质组学数据的研究使用、建立更广泛的pQTL数据库、挖掘生物标记物以及药物的发现提供了独特的机会。

2023年10月4日,Nature杂志上三篇重磅文章连发,集中报道了全球最大血浆蛋白质组项目(UK Biobank Pharma Proteomics Project, UKB-PPP)的首批成果,深度揭秘了大队列血液蛋白质组学图谱在精准医学领域的广泛应用。


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发表期刊

Nature

发表时间

2023.10.4

影响因子

64.8





/// 01

Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank

第一篇研究由渤健、辉瑞、诺和诺德等13家国际制药公司合作的UKB-PPP联盟合作完成。研究成果以“Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank”为题发布在Nature杂志上。文章的主要目的是使用基于抗体的Olink Explore 3072平台对英国生物库(UKB)54219名参与者的血浆样本进行蛋白质组分析研究。

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研究团队将血液蛋白质组数据与基因组数据关联,对2,923种蛋白质进行全面的pQTL映射,发现了涉及3,769个不同基因位点的14,287个主要遗传关联,其中81%是以前未报道过的。除此之外,本文揭示了遗传多样性对受体-配体相互作用、细胞因子和的补体网络的影响,以及ABO血型和FUT2分泌子对肠道富集的蛋白质的长期上位的影响。通过与疾病关联,该研究还展示了如何在药物靶点发现中利用这些数据。研究人员通过对大队列的血液蛋白组数据分析,发现了蛋白质组学与年龄、性别、BMI、健康负担、流行性疾病,以及肾功能和肝功能标志物的相关性。验证了几种已经建立的蛋白质组学关系,如脑钠肽(NT-proBNP)在缺血性心脏病患者中升高;此外,研究还发现了促卵泡激素β亚基和免疫性糖蛋白等蛋白质与生理年龄和性别的相互关联。

该研究结果显著增强了对蛋白质的遗传和非遗传调节因子的理解,揭示了一系列基因的影响,其中一些基因作为调节蛋白质水平网络的相互作用和组成部分发挥作用。这项工作为该领域提供了精细的基因信号和疾病分析工具,有望为进一步揭示反式调控效应奠定基础。

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图1. pQTLs的遗传结构

(图源:Benjamin BS, et al., Nature. 2023)





/// 02

Rare variant associations with plasma protein levels in the UK Biobank

第二篇研究文章“Rare variant associations with plasma protein levels in the UK Biobank”由阿斯利康、渤健和斯坦福大学团队联合发表于Nature杂志上。由于先前的蛋白质基因组学研究主要集中在通过全基因组关联研究的常见变异上,罕见变异对血浆蛋白质组的贡献在很大程度上仍然未知。因此,本研究的主要目的是使用Olink Explore 3072平台,结合外显子组测序和蛋白质组分析,探索罕见基因变异在影响血浆蛋白质丰度方面的作用。

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研究中使用的技术包括变异水平关联测试、基因水平折叠分析和蛋白基因组增强的表观范围关联研究(PheWAS)。研究团队通过分析49,736名UKB参与者的外显子组测序数据和2,923种蛋白质的血浆水平,评估了罕见变异在血浆蛋白丰度中的潜在作用。外显子组关联分析发现了5433个罕见变异与血浆蛋白质丰度之间的关联,有1962个基因与特定蛋白质的丰度存在关联,在来自蛋白截断变异的691个基因水平信号中,99.4%与蛋白质水平降低有关。研究人员发现了许多影响蛋白质水平的基因-蛋白质关联和蛋白质截断变异,同一基因中的罕见错义变异往往会对蛋白质丰度产生类似的影响。此外,研究团队使用变异和基因水平的关联检测绘制了跨等位基因频谱的pQTL图谱,展示了这些关联如何用于发现生物标志物和等位基因序列。

总之,该研究以前所未有的规模进行了对等位基因频谱变异的独特探索,并将这些影响巨大的罕见基因变异与对人类血浆蛋白质组的影响联系起来,帮助科研人员加深对疾病机制的理解,发现生物标志物,从而揭示潜在的新治疗途径。

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图2. 基因-蛋白质丰度变异集合分析(collapsing analysis)

(图源:Ryan SD, et al., Nature. 2023)





/// 03

Large-scale plasma proteomics comparisons through genetics and disease associations

第三篇研究文章“Large-scale plasma proteomics comparisons through genetics and disease associations”由deCODE Genetics/Amgen公司和冰岛大学联合团队发表于Nature杂志上。本文的主要目的是研究蛋白质水平、遗传变异以及各种性状和疾病之间的关联。高通量蛋白质组学平台的发展使得我们能够测量大量的血浆蛋白质,从而了解蛋白质与基因组和疾病之间的关系。本文探讨了高通量蛋白质组学平台(Olink Explore 3072和SomaScan v4)与基因组学数据的结合,以及它们在疾病研究中的应用和差异。

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研究人员鉴定了大量顺式和反式pQTL,在Olink和SomaScan数据中,超过98%的顺式pQTL仅与一种顺式蛋白质相关,少数pQTL与多个蛋白质相关。研究者将参与者按照不同祖源(英国或爱尔兰、非洲和南亚)进行了分层,使用Olink Explore平台和SomaScan平台对人血浆中的1472种蛋白质水平进行分析,并检测顺式pQTL。结果表明,Olink和SomaScan两个平台检测到的蛋白质数量相差不大,且大部分蛋白质都有cis pQTL存在,与蛋白质水平相关的变异在非洲祖源组中的连锁不平衡平均较低,这使得关联信号的定位得以改善。这种跨祖源的信号精细化也有助于提高相关疾病信号的精确性,即使这些疾病仅在一个祖源组中进行研究。

该研究梳理出与环境因素而非遗传因素相符的蛋白水平多样性模式,为理解蛋白质水平与基因组和疾病之间关系的复杂性提供了新的见解。除此之外,研究结果也指出科研人员在整合蛋白质组学和基因组学数据时应注意不同平台带来的数据差异,以避免误导性的结论。

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图3. 不同祖先群体的pQTL差异

(图源:Grimur HE, et al., Nature. 2023)





小结

综上所述,这项大规模蛋白质组研究构建了一个最新的血浆蛋白质组学图谱,揭示了对流行疾病的生物学见解,标志着人类健康研究迈出了里程碑式的一步。该系列采用的合作研究模式为科学界提供了一个具有相当广度和深度的开放式蛋白质组学资源,有助于阐明蛋白质基因组发现背后的生物学机制,并加速生物标记、预测模型和治疗方法的发展。



拜谱小结

血液是医学检验中最主要的样本,在大队列临床诊断中血液蛋白质水平变化是最重要的指标之一。拜谱生物现有Olink精准医学蛋白质组、MILLIPLEX®蛋白多因子检测等产品,可以实现对血液蛋白的靶向性、高特异性、超微量、高通量、高灵敏分析。此外,拜谱生物采用自主研发中低丰度血液富集试剂盒(BP-MagBeads Kit),结合全新一代Orbitrap Astral质谱仪,重磅推出超高深度血液蛋白质组系列产品,分别可以实现4000+、5000+、7000+蛋白检出,极大程度地提高血液蛋白鉴定深度,更全面地检测血液蛋白质,挖掘更多血液生物标志物。拜谱生物作为一家组学服务公司,可提供基因组、转录组、蛋白组、代谢组等多组学服务,针对血液样本研究可提供多维解决方案,助力“血液-基因-蛋白质-代谢-疾病”多维研究


文献一:Benjamin BS, Joshua C, Matthew T, et al. Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank. Nature. 2023, 622: 329–338. doi: 10.1038/s41586-023-06592-6.

文献二:Ryan SD, Oliver SB, Benjamin BS, et al. Rare variant associations with plasma protein levels in the UK Biobank. Nature. 2023, 622: 339–347. doi: 10.1038/s41586-023-06547-x.

文献三:Grimur H, Egil F, Sigrun HL, et al. Large-scale plasma proteomics comparisons through genetics and disease associations. Nature. 2023, 622: 348–358. doi: 10.1038/s41586-023-06563-x.


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