Cell (IF=64.5)|泛癌翻译后修饰分析揭示出蛋白质调节的共同模式

基于系统基因组学的肿瘤研究彻底改变了人们对肿瘤生物学的认识。然而,由于生物学特性复杂、分子和表型异质性强,许多癌症仍然缺乏有效的分子特征和诊疗方案。翻译后修饰(PTM)是信号转导的核心调节因子,在调节正常细胞和癌细胞的细胞信号传导和生理学方面发挥着关键作用。近期,临床蛋白质组肿瘤分析联盟(CPTAC)生成了单个癌症类型的大型蛋白质基因组数据集,其中包括PTM。虽已取得较大进展,但人们对不同癌症类型PTM之间的串扰(如磷酸化、乙酰化)、共同调控模式以及多种PTM如何形成调控网络仍知之甚少。

2023年8月14日,美国麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的研究团队合作在国际顶刊Cell(IF=64.5)上发表了题为“Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation”的重磅研究成果。研究者对11种癌症类型的1110名患者的泛癌症(Pan-cancer)队列,从蛋白质组学及翻译后修饰组学(磷酸化、乙酰化)的角度进行分析,首次揭示了翻译后修饰在跨癌症类型中共有和不同的调控模式,并揭示了潜在的新治疗方法。


Cell (IF=64.5)|泛癌翻译后修饰分析揭示出蛋白质调节的共同模式

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文章名称:Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation

期刊:Cell

发表时间:2023年8月

影响因子:64.5

研究材料:11种癌症组织样本

组学技术:基因组、转录组、蛋白质组和翻译后修饰组学(磷酸化、乙酰化)




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研究路线

Cell (IF=64.5)|泛癌翻译后修饰分析揭示出蛋白质调节的共同模式

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研究结果


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泛癌数据集概述

该研究整合了整个CPTAC队列的数据,以实现跨癌症类型共享的基因、蛋白质和PTM模式的泛癌症分析。最终合并的数据集包括来自11种癌症类型的1110名患者,包括胶质母细胞瘤(GBM)、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、肺腺癌(LUAD)、肺鳞状细胞癌(LSCC)、乳腺癌(BRCA)、胰腺导管腺癌(PDAC)、透明细胞肾细胞癌(ccRCC)、高级别浆液性卵巢癌(HGSC)、子宫体子宫内膜癌(UCEC)、结直肠腺癌(COAD)和髓母细胞瘤(MB)的完整基因组、转录组、蛋白质组和PTM(磷酸化和乙酰化)数据(图1A)。研究者检测到每位患者平均约25000个外显子种系变异和约320个外显体细胞突变,其中体细胞突变负担与癌症基因组图谱队列相匹配(图1B)。平均每位患者检测到约10000个蛋白质、约22000个磷酸化位点和约6000个乙酰化位点(图1C,D)。

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图1 泛癌症数据集概述

(图源:Geffen Y, et al., Cell, 2023)


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泛癌PTM景观

为了探索不同癌症中共有的PTM模式,研究整合了所有11个队列中可用的数据类型(基因表达、蛋白质丰度和修饰水平),同时回归组织特异性效应,,以消除肿瘤类型之间的明显差异。最终通过无监督聚类获得了33个泛癌多组学特征,绘制了泛癌队列的翻译后修饰图谱(图2A)。与基因组和蛋白质组相比,PTM在不同肿瘤类型中显示出更加离散的模式,表明PTM发挥着更加广泛和癌症特异的调控作用(图2B-D)。此外研究进一步鉴定到泛癌队列中具有显著的磷酸化位点聚类特征的22个蛋白质,1个蛋白质(SWI/SNF染色质重塑因子ARID1A蛋白)具有显著的乙酰化位点聚类。该亚群乙酰化的增加可能会阻断蛋白质C末端的泛素化位点,这将减少ARID1A的降解,并可能增加GR信号(图2E)。

基于泛癌的PTM数据集,研究进一步探索了PTM对(1)DNA修复,(2)免疫反应,(3)细胞代谢,(4)组蛋白调节,以及(5)激酶调节等5个癌症标志性生物学过程的调控特征。研究利用蛋白基因组数据集来研究在基因组和转录组水平上无法检测到的DNA修复缺陷的影响,总共提取了22个突变特征,代表11个不同的突变过程,包括错配修复缺陷(MMRD)和同源重组缺陷(HRD),发现在DNA修复过程中,磷酸化在调节DNA修复蛋白的活性中起着关键作用,以PTM为重点的分析可能更好地表征DNA修复的图景,特别是在DNA修复缺陷的癌症中。

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图2 泛癌PTM景观

(图源:Geffen Y, et al., Cell, 2023)


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代谢途径的PTM调节影响肿瘤相关免疫反应

细胞代谢和免疫反应之间的相互作用之前的研究已经确定,该研究旨在描述了PTM 调节在不同肿瘤亚型之间的区别。研究团队通过无监督聚类方法揭示了四种广泛的免疫亚型:cold型、cool型、warm型和hot型(图3A)。免疫“hot”型的免疫相关通路及免疫抑制标志物显著增加;免疫“cool”型多种代谢通路的乙酰化水平存在显著差异,包括脂肪酸代谢途径等(图3B)。此外,在这些免疫亚型之间的差异调节位点上使用CLUMPS-PTM来识别3D蛋白质结构上的功能区。在免疫“热”亚型组中,同一结构域含有大量增加的磷酸化位点(糖酵解蛋白的亚群)(图3C)。相反,在免疫“冷却”亚型中,多种FA代谢相关蛋白显示出乙酰化减少的位点簇。免疫“hot”型脂质代谢通路的乙酰化水平较高,而免疫“cool”型的乙酰化水平较低,这表明在免疫“cool”肿瘤中,低乙酰化水平可能有助于这些通路的高激活(图3D,E)。最后,研究使用激酶库对乙酰化和磷酸化之间的相互关联(Crosstalk)进行了全面分析,发现Thr/Ser激酶的磷酸化受到近端乙酰化的影响,使我们能够预测可能负责串扰的激酶(图3F)。

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图3 PTM对癌症免疫代谢的调节

(图源:Geffen Y, et al., Cell, 2023)


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研究小结

总而言之,PTM是肿瘤细胞对细胞内和环境变化的适应和反应的组成部分,在蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质稳定性和定位以及许多其他基本功能中发挥着重要作用。该研究深入分析了导致癌症发生和发展的PTM调控过程,有可能揭示新的治疗靶点,确定对现有疗法的反应生物标志物,并扩展我们对癌症生物学的了解。

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拜谱小结

蛋白质翻译后修饰(Post-Translational Modification,PTM)指的是在蛋白质氨基酸残基上通过添加或移除特定的基团进而调节蛋白活性、定位、表达以及与其他细胞分子相互作用的一种调控方式。已经有越来越多的研究发现,许多重要的生命活动、疾病发生不仅与蛋白质的丰度相关,更重要的是被各类蛋白质翻译后修饰所调控。因此深入研究蛋白质翻译后修饰对揭示生命活动的机理、筛选疾病的临床标志物、鉴定药物靶点等方面都具有重要意义。

拜谱生物建立了修饰蛋白质组学高端技术分析平台,利用高质量的蛋白质修饰类抗体和富集材料、巧妙的修饰肽段富集方法、精准的LC-MS/MS定量手段;实现不同生理病理状态下生物样本在翻译后修饰水平上的定量比较,深入地揭示翻译后修饰水平的波动与生物生命活动的密切联系。欢迎大家咨询!




参考文献:Geffen Y, Anand S, Akiyama Y, et al. Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation. Cell. 2023 Aug 14:S0092-8674(23)00781-X. doi: 10.1016/j.cell.2023.07.013.




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