「拜谱聚焦」

5月多组学研究进展  

2023年5月3日，美国斯坦福大学ChEM-H研究所的Jonathan Z. Long团队和Carolyn R. Bertozzi团队在Cell Metabolism合作发表了题为“Organism-wide cell type-specific secretome mapping of exercise training in mice”的文章。该研究利用细胞类型特异性的蛋白质组学方法，详细地分析了21种细胞类型、10个小鼠组织的在运动刺激下分泌组图谱，发现多达256对细胞-分泌蛋白的血浆丰度在运动刺激后发生了显著变化。该研究还发现，在运动导致的乳酸堆积的刺激下，肝细胞会特异性地分泌出两种血浆蛋白：CES2A和CES2C，这两种蛋白具有抗肥胖、缓解糖尿病症状以及提升运动表现的功能。

文献：Wei W, Riley NM, Lyu X, et al. Organism-wide, cell-type-specific secretome mapping of exercise training in mice. Cell Metab. 2023;S1550-4131(23)00138-9. doi:10.1016/j.cmet.2023.04.011

2023年5月15日，哈佛大学医学院Liron Bar-Peled团队在Cell上发表了题为“Systematic identification of anticancer drug targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS-sensing pathway”的文章。该研究通过基于半胱氨酸的蛋白质组学与功能基因组CRISPRi筛选鉴定了不同抗癌药物靶点，揭示了CHK1-SSBP1相关H2O2活性氧通路在细胞核-线粒体翻译调节的共同机制。研究人员通过iso-TMT蛋白质组学检测半胱氨酸反应性分析11种抗癌药物特异性及ROS作用靶点，利用全基因组CRISPR干扰（CRISPRi）技术进一步确定调节药物抗药性、敏感性的基因，整合分析关注到CHK1。进一步验证发现蛋白激酶CHK1，CHK1是一个核H2O2传感器，可以启动细胞程序来抑制活性氧；CHK1磷酸化线粒体DNA结合蛋白SSBP1，阻止其线粒体定位，从而减少核H2O2。该研究揭示了一个可药用的从细胞核到线粒体的ROS感应回路，并揭示了卵巢癌中DNA损伤感应分区ROS调节和铂剂抗性之间的意外联系。

文献：Zhang J, Simpson CM, Berner J, et al. Systematic identification of anticancer drug targets reveals a nucleus-to-mitochondria ROS-sensing pathway. Cell. 2023;186(11):2361-2379.e25. doi:10.1016/j.cell.2023.04.026

2023年5月17日，密歇根大学、英国癌症研究学院的研究人员在Nature上发表了题为“Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer ”的文章。通过在营养限制下评估超过175种代谢物如何影响21种胰腺细胞系的代谢活性，研究人员确定尿苷是胰腺导管腺癌（PDA）在葡萄糖匮乏条件下的一种营养物质。通过蛋白组学、代谢组学等分析，该研究发现尿苷是由尿苷酸酶-1（UPP1）代谢的，尿苷的利用是营养缺乏的PDA细胞中一个重要的补偿代谢过程，这为PDA治疗提供了一个新的代谢轴，通过药物阻断UPP1或尿苷的利用，有望为胰腺癌治疗带来新的选择。

文献：Nwosu ZC, Ward MH, Sajjakulnukit P, et al. Uridine-derived ribose fuels glucose-restricted pancreatic cancer. Nature. 2023;618(7963):151-158. doi:10.1038/s41586-023-06073-w

2023年5月24日，西班牙国家心血管研究中心（CNIC）的研究人员在Nature发表了题为“γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation”的文章。研究人员通过基因组学、脂质组学、蛋白质组学等多组学研究发现小鼠母乳中名为γ-亚麻酸（γ-linolenic，GLA）的脂肪酸对于新生小鼠心脏代谢的成熟至关重要。GLA结合并激活心肌细胞中的类视黄醇X受体（retinoid X receptor, RXR），驱动肌细胞的代谢成熟。体内体外实验表明，GLA补充诱导心肌细胞中RXR依赖的线粒体脂肪酸稳态特征表达。该研究发现GLA-RXR轴是调控新生儿心脏功能的关键转录调控机制。

文献：Paredes A, Justo-Méndez R, Jiménez-Blasco D, et al. γ-Linolenic acid in maternal milk drives cardiac metabolic maturation. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06068-7.

2023年5月3日， 康奈尔大学威尔医学院David Lyden团队在Nature上发表了题为“Tumour extracellular vesicles and particles dysregulate liver metabolism”的文章。研究团队通过对多种小鼠肿瘤模型和来自癌症患者的肝脏组织进行多组学分析，发现炎症、脂肪肝和代谢失调是小鼠模型和肝外转移患者全身性肝脏病变的标志，证明了肿瘤来源的细胞外囊泡与颗粒（EVP）中的饱和脂肪酸诱导代谢失调，从而促进脂肪肝的形成，并降低肝脏的药物代谢能力。该研究还揭示了靶向EVP和肿瘤坏死因子（TNF），可以防止癌症患者的脂肪肝形成并提高化疗效果。

文献：Wang G, Li J, Bojmar L, et al. Tumour extracellular vesicles and particles induce liver metabolic dysfunction. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06114-4. doi:10.1038/s41586-023-06114-4

2023年5月5日，德国马克斯普朗克海洋微生物学研究所Manuel Liebeke在Science上发表了题为“De novo phytosterol synthesis in animals”的文章。植物中常见的固醇（谷甾醇）是无肠道海洋环节动物中最丰富的固醇。该研究综合应用DNA及RNA测序、蛋白质和代谢产物分析多种手段，发现蠕虫利用一种非经典的24个碳原子的甾醇甲基转移酶（C24-SMT）从头合成谷甾醇。这种酶对植物中的谷甾醇合成至关重要，但在大多数双壳类动物中并不为人所知。系统发育分析显示，C24-SMT至少存在于五个动物门类的代表中，表明植物常见的甾醇的合成在动物中比目前已知的更为广泛。

文献：Michellod D, Bien T, Birgel D, et al. De novo phytosterol synthesis in animals. Science. 2023;380(6644):520-526. doi:10.1126/science.add7830

2023年5月4日，美国纽约大学Neville E. Sanjana团队在Science上发表了题为“Discovery of target genes and pathways at GWAS loci by pooled single-cell CRISPR screens”的文章。研究团队开发了一个名为STING-seq的方法，利用单细胞测序对非编码GWAS位点进行系统靶向抑制。该研究通过GWAS数据、大规模并行的CRISPR筛选以及单细胞转录组和蛋白质组测序，发现了91个非编码血液性状GWAS位点的124个顺式靶基因。此外，研究人员构建了beeSTING-seq方法，使用CRISPR精确插入一个遗传变异，而不是仅仅抑制基因组的一个具体的区域，将碱基编辑与单细胞多组学结合起来。该平台实现了在顺式和反式两种方式中大规模平行表征人类非编码变异体的靶基因和机制。

文献：Morris JA, Caragine C, Daniloski Z, et al. Discovery of target genes and pathways at GWAS loci by pooled single-cell CRISPR screens. Science. 2023;380(6646):eadh7699. doi:10.1126/science.adh7699

2023年5月1日，复旦大学党永军、姜昊文、中国科学院大连化学物理研究所叶明亮及中国科学院上海药物研究所谭敏佳在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“Integrative multi-omics and drug-response characterization of patient-derived prostate cancer primary cells”的文章。该研究35株中国前列腺癌患者来源的不同类型的原代细胞系，综合多组学方法捕获前列腺癌患者的基因突变、信使核糖核酸/蛋白质/表面蛋白分布和药物反应等特征。基因组、转录组、蛋白组等多组学发现AGR2是前列腺癌的术前预后生物标志物；药物库筛选发现克唑替尼为前列腺癌原代细胞的选择性抑制剂；药物蛋白质组整合分析确定了14,372种有显著相关性的蛋白质-药物组合。该研究利用多层级组学数据全面探索前列腺癌临床标志物和药物选择，为精准诊断和治疗奠定了基础。

文献：Wang Z, Li Y, Zhao W, et al. Integrative multi-omics and drug-response characterization of patient-derived prostate cancer primary cells. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):175. doi:10.1038/s41392-023-01393-9

2023年5月10日，斯坦福研究团队在Nature上发表了题为“Profiling the human intestinal environment under physiological conditions ”的文章。研究团队开发了一种可吞咽装置，该装置可在正常消化过程中从人的多个肠道区域采样。借助该装置，该研究收集15个健康人240个肠道样本，随后的多组学分析表明，肠道和粪便中的细菌、噬菌体、宿主蛋白和代谢物与粪便的有显著差异。相较于粪便，肠道样本中的菌群多样性较低，特定微生物被差异性富集，且原噬菌体诱导更为普遍。宿主蛋白组和胆汁酸谱沿肠道变化，并且与粪便的蛋白质组和胆汁酸谱高度不同。胆汁酸浓度梯度和微生物丰度之间的相关性表明特定肠菌通过去结合作用改变胆汁酸池，此外微生物结合胆汁酸浓度表现出氨基酸依赖的趋势。生理状态下肠道微生物、蛋白质和胆汁酸的整体、非侵入性、纵向分析有助于阐明肠道微生物组和代谢组在人体生理和疾病中的作用。

文献：Shalon D, Culver RN, Grembi JA, et al. Profiling the human intestinal environment under physiological conditions. Nature. 2023;617(7961):581-591. doi:10.1038/s41586-023-05989-7

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