Cell Commun Signal(IF=7.53)|中国医学科学院肿瘤医院研究发现ARID1A通路介导免疫微环境活性

非小细胞肺癌(NSCLC)中的EGFR突变与免疫检查点抑制剂(ICIs)不良反应相关,但只有20%携带EGFR突变的NSCLC患者在免疫治疗中获益,为此,急需新的生物标志物或治疗方法能提高EGFR突变的NSCLC患者lCls的有效性,尤其是约占所有NSCLC的肺腺癌(LUAD)患者。

2022年10月中国医学科学院肿瘤医院李峻岭、邢镨元、孙丹彤、钱海利等在CellCommunication and Signaling(IF=7.53)上发表了“ARID1A defciency reverses the response to anti-PD(L)1 therapy in EGFR‑mutant lung adenocarcinoma by enhancing autophagy-inhibited type I interferon production”的研究文章,作者构建了ARID1A敲除EGFR突变的LUAD细胞系,进行了RNA-seq以及4D-label-free磷酸化蛋白质组学的质谱分析,并对3-MA和雷帕霉素对细胞的影响进行了探讨,结果发现ARID1A-KD激活EGFR/PI3K/Akt/mTOR通路,抑制自噬,从而减弱EGFR突变的LUAD细胞中对Rig-I样受体通路活性和I型干扰素产生的抑制。这一研究过程中,拜谱生物提供了4D-label free磷酸化蛋白质组学服务,为ARID1A-KD影响EGFR信号通路从而介导相关功能提供了强有力依据。

Cell Commun Signal(IF=7.53)|中国医学科学院肿瘤医院研究发现ARID1A通路介导免疫微环境活性


文章名称:ARID1A defciency reverses the response to anti-PD(L)1 therapy in EGFRmutant lung adenocarcinoma by enhancing autophagy-inhibited type I interferon production(Cell Communication and Signaling,IF=7.53,2022.10)

客户单位:中国医学科学院肿瘤医院

研究材料:重组细胞系

研究内容:对ARID1A通路突变前后调控的相关通路及功能进行分析

拜谱提供技术:4D-label free &4D磷酸化蛋白质组学

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流程图



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研究结果



前期的临床数据分析结果显示,EGFR突变的LUAD患者中,低ARID1A表达与发育免疫细胞积累和对ICI治疗的更好反应相关。为了探究ARID1A表达变化诱导的差异和潜在机制,作者构建了ARID1A突变重组细胞系,利用RNA-seq和拜谱生物4D-Label-Free磷酸化蛋白质组学技术对其进行分析。RNA-seq结果显示ARID1A低表达重组细胞系在干扰素相关通路中显著富集(图1A),MS结果显示ARID1A-KD激活EGFR/PI3K/Akt/mTOR信号通路,并抑制LUAD细胞的自噬,PI3K/Akt/mTOR信号通路磷酸化水平和自噬活性发生显著变化(图1B)。该结论中,拜谱生物提供4D-Label-Free磷酸化蛋白质组学服务,发现了PI3K/Akt/mTOR信号通路中磷酸化修饰差异。

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图1|利用多组学探索ARID1A突变介导的生物学功能

(图片再编辑,源自:Dantong Sun, et al.,CCS, 2022)


鉴定结果显示,所有的磷酸化蛋白在ARID1A-KD细胞中均显著性上调(图2A-C)。

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图2|磷酸化蛋白在ARID1A-KD细胞中呈现上调水平

(图片再编辑,源自:Dantong Sun, et al.,CCS, 2022)



此外,作者发现ARID1A-KD通过EGFR突变体LUAD细胞中的RigI样受体途径增强I型干扰素的产生,在ARID1A-KD细胞中,rig-i样受体通路中,IRF7通路、MAPK通路和NF-κB通路均受到刺激(图4A-D),IFN诱导的蛋白IFN-α、IFN-β、IFI16、IFI27、IFI35,IFI6和磷酸化蛋白IFIH1、IFIT1以及细胞因子IFN-γ的受体均发生上调(图4E-F)。进一步,作者通过给药实验抑制EGFR突变体LUAD细胞的自噬可以逆转I型IFN的产生并引起类似ARID1A-KD的效果。同时,作者发现ARID1A低表达EGFR突变型LUAD患者免疫反应增强,对抗PD(L)1治疗有良好反应。

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图3|ARID1A基因敲除调控I型干扰素的产生

(图源:Dantong Sun, et al.,CCS, 2022)




小结

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在EGFR突变的LUAD患者中,低ARID1A表达与发育免疫细胞积累和对ICI治疗的更好反应相关。在机制上,ARID1A-KD通过增强自噬抑制I型干扰素的产生,逆转了EGFR-突变体LUAD对抗pd(L)1治疗的反应。此外,自噬抑制剂可作为接受ICI治疗的EGFR突变型LUAD患者的额外治疗方法。




拜谱小结


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作者通过比较分析、验证ARID1A通路突变前后对免疫微环境活性的激活调控功能,证实了自噬抑制剂可以作为EGFR突变型LUAD患者的额外治疗方式,为NSCLC疗愈提供新方向。该项目中,拜谱生物提供了4D-label free蛋白质组学,鉴定出突变前后ARID1A通路中磷酸化修饰水平差异化表达,该产品针对微量蛋白仍有较好的深度鉴定效果,可供样品量珍贵的客户选择。同时,拜谱生物还可提供深层血液4D-DIA、精准医学Olink等产品,为扩大医学研究赋能,欢迎新老客户咨询选择!


参考文献:Sun D, Qian H, Wang J, Xie T, Teng F, Li J, Xing P. ARID1A deficiency reverses the response to anti-PD(L)1 therapy in EGFR-mutant lung adenocarcinoma by enhancing autophagy-inhibited type I interferon production. Cell Commun Signal. 2022 Oct 13;20(1):156.



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