（Li VL, He Y, Contrepois K, Long JZ. An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity. Nature. 2022 Jun 15.）
2022年6月15日，美国斯坦福大学Jonathan Long教授和贝勒医学院的徐勇教授展开合作在Nature上发表了文章An exercise-inducible metabolite that suppresses feeding and obesity，发现了N-lactoyl-phenylalanine（Lac-Phe），这个小分子代谢物在运动后显著升高，并且在小鼠模型中抑制进食从而抵抗肥胖。
运动可以预防肥胖、2型糖尿病和其他心脏代谢疾病。然而，调节体育活动代谢益处的分子和细胞机制仍不清楚。本文证明了运动可以刺激n -乳酸-苯丙氨酸(Lac-Phe)的产生，这是一种血液传播的信号代谢物，可以抑制进食和肥胖。乳酸和苯丙氨酸生物合成Lac-Phe发生在CNDP2+细胞中，包括巨噬细胞、单核细胞和定位于不同器官的其他免疫和上皮细胞。在饮食诱导的肥胖小鼠中，药物介导的Lac-Phe增加可以减少食物摄入，而不影响运动或能量消耗。慢性应用乳酸苯丙氨酸可降低肥胖和体重，改善葡萄糖稳态。相反，对小鼠Lac-Phe生物合成的基因消融会增加运动训练后的食物摄入量和肥胖。最后，在人类和赛马中也观察到循环中Lac-苯丙氨酸的大量活性诱导增加，这证实了这种代谢物是与多种活动模式和哺乳动物的身体活动相关的分子效应物。这些数据定义了一个保守的运动诱导代谢物，控制食物摄入和影响全身能量平衡。
1、运动血浆代谢组学
本文对小鼠在跑步机剧烈运动至精疲力竭后的血浆进行了靶向和非靶向代谢组学(扩展数据图1a)。目标代谢组学分析发现了几种代谢物的增加，包括乳酸、富马酸盐和琥珀酸盐，这些代谢物之前被确定为受身体活动的调节（图1a）。然而，非靶向代谢组学发现运动对代谢产物的诱导作用最为显著(图1a,b)。通过非靶向代谢组学检测到母体代谢产物暂定为Lac-Phe，乳酸和苯丙氨酸的酰胺化共轭物(图1e)。通过化学合成得到的一个真正的Lac-Phe标准具有与内源性m/z = 236.0928峰相同的裂解谱(图1e)和保留时间(扩展数据图1b d)。小鼠和赛马急性跑步后，血浆中增加了几种额外的乳酰氨基酸，乳酸和疏水氨基酸的共轭物表现出最显著的运动诱导变化(扩展数据图1f,g)。因此，在两种运动动物模型中，Lac-Phe是最显著的诱导循环代谢物。
图1小鼠和赛马单次跑步后，血浆中Lac-Phe被强烈诱导。
2、CNDP2催化乳酸生物合成Lac-苯丙氨酸
运动可增加Lac-苯丙氨酸水平，本文代谢组学数据进一步将这种增加作为急性运动中最显著的代谢物变化之一。之前的研究也提供了体外证据，表明胞质酶CNDP2可以通过乳酸和苯丙氨酸的缩合催化合成Lac-Phe(扩展数据图2a)，在使用CRISPR Cas9技术敲除Cndp2的巨噬细胞系(Cndp2 - ko细胞)中，细胞外Lac-Phe水平降低75%(图2b和Extended Data图2c)。Lac-Phe是CNDP2产生的分泌代谢物，并受细胞外乳酸调节。
3、Lac-苯丙氨酸抑制进食和肥胖
人类CNDP2的两个错义单核苷酸多态性与体重指数相关：rs373836366 D279N和rs780772968 K374T (扩展数据图3a,b)。与对照小鼠相比，急性Lac-苯丙氨酸处理在12小时内可抑制约50%的食物摄入(图3a)。Lac-Phe不改变其他调节食欲的循环水平,包括瘦素和饥饿素(扩展数据图3k,l)。与对照组小鼠相比，DIO小鼠慢性给药Lac-苯丙氨酸导致累积摄食量减少，体重下降(图3c,d)。10天后，Lac-Phe处理的小鼠也表现出葡萄糖稳态改善和脂肪减少。完整的肽偶联物是Lac-苯丙氨酸影响能量平衡所必需的。慢性Lac-苯丙氨酸治疗可以减少肥胖，改善葡萄糖耐量。为了确定Lac-Phe在运动抗肥胖作用中的生理作用，建立了全身敲除Cndp2的小鼠作为Lac-Phe缺乏的遗传模型。在CNDP2-KO小鼠中，在久坐状态下和在跑步机单回合跑步后，循环中的Lac-Phe均显著减少(图4a)。因此，CNDP2是一种主要的生物合成酶，负责体内基础和运动诱导的Lac-Phe的产生。降低基础Lac -苯丙氨酸不足以改变能量平衡。因此，考虑到需要运动训练来揭示CNDP2-KO小鼠的代谢表型的可能性。在一组喂食高脂肪饮食的WT和CNDP2-KO小鼠中，同时实施了之前在小鼠中显示出抗肥胖效果的中度和慢性跑步机运动方案。从第10天开始，与对照组相比，CNDP2-KO小鼠的摄食量增加(图4b)。最后，解剖组织发现CNDP2-KO小鼠的脂肪组织质量增加，而瘦组织质量没有改变(图4e,f)。Lac-Phe生物合成的遗传消融导致运动训练后能量摄入增加和体重增加，而不是在久坐状态下。ATP转运体ABCC5已被证明可介导体外细胞低亲和力的Lac-Phe外排。ABCC5的基因消融不足以改变Lac-Phe的循环水平。
图2 体外依赖CNDP2和乳酸依赖Lac-Phe的产生和分泌