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Pharmacological Research | 组学破译中医药治疗机制

几千年来,中医药被广泛应用于多种疾病的个性化治疗。在过去的一个世纪里,中医药也被引进到其他亚洲国家甚至西方世界。越来越多的证据表明,中医药具有治疗多种复杂疾病的能力,如心血管疾病、传染病、代谢性疾病和神经退行性疾病。然而,早期缺乏解释化学成分复杂性的分析策略,严重阻碍了中医药的现代研究和应用。


Pharmacological Research | 组学破译中医药治疗机制


图1. 系统生物学驱动的组学策略与网络药理学相结合,破译中医药的治疗能力,从而发现具有生物活性的化合物,诠释药物效率和毒理学,评估药物能力,开发新药。


2020年1月1日,上海交通大学吕海涛研究员应邀在爱思唯尔出版集团旗下药理学著名杂志《Pharmacological Research》在线发表了综述“Omics strategies decipher therapeutic discoveries of traditional Chinese medicine against different diseases at multiple layers molecular-level”,本文总结了系统生物学驱动的组学方法在多种疾病中医药治疗中的应用,包括心血管疾病,传染病,代谢性疾病和神经退行性疾病等。通过基因组,转录组,蛋白质组和代谢组等多组学策略与网络药理学相结合,识别各种中药的生物活性成分,创造新的中药复方,破译中医药治疗机制。


接下来小编就带你一起梳理组学方法在中医药研究中的各种应用~




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组学在心血管疾病中医药治疗中的应用



心血管疾病是世界范围内死亡率最高的疾病之一,尽管一些西药已经被证明在治疗心血管疾病中发挥了重要作用,但仍受到副作用的困扰。有些中药被发现可以用于心血管疾病的治疗,但我们对其作用机制缺乏了解。然而,随着系统生物学的发展,许多研究人员已经将组学策略应用到心血管疾病的中医药研究之中。


为了研究可以治疗冠心病的中药速效救心丸的作用机理,研究人员通过超高效液相色谱/四极飞行时间质谱(UPLC-QTOF-MS)结合双荧光素酶报告物钙离子分析系统,证明其中的川芎嗪、番泻叶内酯I、番泻叶内酯A等可能是有助于治疗冠心病的钙拮抗剂。为了研究可以治疗心肌梗死的中药麦冬的作用机理,研究人员通过气相色谱-质谱(GC-MS)为基础的代谢组研究,发现麦冬素可以通过恢复糖酵解不平衡、TCA循环、脂肪酸氧化、氨基酸代谢和尿素循环来治疗心肌梗死。芪参益气是另一种抗心肌梗死的中药,结合基因组学和网络药理学(图2),研究人员发现芪参益气可以通过影响凋亡、PPAR信号通路和谷胱甘肽代谢等途径达到治疗心肌梗死的效果。


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图2. 基因组学用于研究中药,涉及药用植物的分子特性、生物活性化合物的鉴定、作用机制和翻译应用。




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组学在传染病中医药治疗中的应用



由细菌、病毒、寄生虫和真菌等各种病原体引起的传染病,在世界范围内造成严重的发病率和死亡率。尽管抗生素显示出很强的抗菌活性,但其耐药性仍然是临床治疗中的一个巨大挑战。从中医药广泛应用于传染病治疗以来,科学家们一直致力于从药用植物中开发抗感染新药。此外,应用网络药理学方法,从1156种中草药和22172种中草药化合物(Tcmcs)中发现了389种有效治疗感染和炎症的中草药(图3)。


为了研究可以治疗合胞病毒感染性呼吸道炎症的中药金鑫口服液的作用机制,研究人员通过超高效液相色谱结合线性离子阱四极轨道质谱(UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)研究发现金鑫口服液可使甘油、磷脂、甘油三酯等16种生物标志物的异常水平正常化。热毒宁注射液是一种治疗上呼吸道感染的中草药注射液。研究人员应用网络药理学与系统生物学相结合的方法研究热毒宁注射液的分子机制。结果表明,热毒宁注射液可以通过抑制炎症介质的产生和调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径来治疗上呼吸道感染。


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图3. 草本植物资源的系统发育聚类




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组学在代谢性疾病中医药治疗中的应用



脂肪肝、糖尿病和肥胖等代谢性疾病在现代社会正变得非常普遍。然而,除了通过健康饮食和适当的运动来改变生活方式外,缺乏治疗代谢性疾病的有效药物。而系统生物学驱动的组学方法对于克服这些问题具有重要意义问题。


以叶银杏叶提取物为例,研究人员通过GC/TOF-MS分析肝脏主要脂肪酸,叶银杏叶提取物处理组几乎所有脂肪酸,特别是棕榈烯酸和十四烷酸都降低。脂肪酸β-氧化速率限制酶肉碱棕榈酰转移酶1a活性的增加被证明是由叶银杏叶提取物中的类黄酮成分如槲皮素、山奈酚和异鼠李素诱导的,这些化合物有望成为防治脂肪肝的新药。为了研究小檗碱对糖尿病脂肪大鼠的降糖作用机理,研究人员采用代谢组学方法(图4),通过超高效液相色谱/电喷雾离子化突触高分辨质谱(UPLC/ESI-MS)发现小檗碱通过调节糖代谢、脂代谢和5′-磷酸腺苷活化蛋白激酶的活性,增加胰岛素水平和降低糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯柠檬酸、四氢皮质醇、核糖胸腺嘧啶和神经类鞘脂的水平来有效治疗糖尿病。

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图4. 代谢组学是一门针对复杂疾病识别中药中功能性化合物的前沿技术,一些化合物可以进一步进行功能评价,以确定具有药物活性的候选化合物,从而发现和开发中药衍生新药。




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组学在神经退行性疾病中医药治疗中的应用



神经退行性疾病是一组以中枢神经系统或外周神经系统的结构和功能进行性退化为特征的异质性疾病。近年来,一系列中药被用于治疗阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD),许多研究者通过应用系统生物学驱动的组学方法研究其生物活性化合物及治疗机制。


为了研究中药生脉散预防阿尔兹海默症的作用机理,研究人员通过超高效液相色谱-高精度质谱(UPLC-HDMS)发现了42种AD生物标志物(吲哚-3-羧酸、色氨酸、柠檬酸和异柠檬酸)。发现生脉散治疗AD的机制主要是干扰色氨酸代谢和脂质代谢的多个靶点。基于AD与脂质代谢有关的事实,研究人员采用高通量脂组学方法研究了另一种有效的中药开心散。四个关键的脂类分子被确定为AD治疗的新靶点。与AD相关的主要途径是亚油酸代谢、花生四烯酸代谢和鞘脂代谢(图4-5)。为了研究可以治疗帕金森病的中药刺五加的作用机理,研究人员通过UPLC-QTOF-MS分析,发现甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导的代谢产物是PD发病的潜在生物标志物,刺五加对PD的治疗作用可能包括调节酪氨酸代谢和长链饱和脂肪酸的线粒体氧化。石菖蒲是另一种治疗PD或其他神经退行性疾病的有效中药,由网络药理学构建的网络直观地展示了其活性成分,以及疾病的相关靶点和复杂的分子机制,这将大大有助于即将开展的药物发现和机制研究。


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图5. 与开心散干预AD脂质生物标志物相关的代谢途径图



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未来展望

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然而,系统生物学驱动的组学方法在中医药研究中仍然存在各种各样的挑战。因此,将更先进的技术与系统生物学和网络药理学相结合,探索和开发针对不同疾病的复杂中医药系统。例如,上海交大吕海涛课题组首次在传统代谢组学的基础上提出的精准修饰代谢组学(PMM)(图6),其更加侧重以表型和机制为目标,彻底改变了传统代谢组学方法给出的代谢表型特征。



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图6. 精准修饰代谢组学(PMM)



中医方证代谢组学是近年来兴起的研究中药方剂有效性及其药效物质基础的整合策略,旨在解决与中医药相关的三个关键问题:一是利用血清药物化学策略对中药的生物活性成分进行鉴定和表征,所确定的生物活性成分具有独特的特征,因为它们必须在给药后进入血液循环;二是,探索这种方法来识别代谢生物标志物,这些生物标志物有能力对已定义的疾病进行机械表型、进展和恢复;第三,生物活性化合物和代谢生物标志物进行关联,以确定哪些是中药的主要功能化合物,并进一步通过挖掘代谢生物标记物对所识别的功能性化合物的生化功能来诠释治疗机制(图7)。



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图7. 中医方证代谢组学






总之,系统生物学驱动的组学方法在中医药研究中发挥着不可或缺的作用,可以为中医药对抗多种疾病的治疗机制提供思路。作为一种新的研究方法,系统生物学,包括基因组学、蛋白质组学、脂组学和代谢组学,分别阐明了基因、蛋白质、脂类和代谢产物在中医药中的作用和相互作用,为生物活性物质的鉴定,阐明药理作用、毒理作用和治疗机制等作出重要贡献(图8)。




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图8. 蛋白质组学图解说明中医药对多种疾病的治疗发现


文章来源:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043661819328737?via%3Dihub


                                                                                                 

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